PsyAndNeuro.ru

I henhold til nomenklaturen for psykotrope medikamenter baseret på neurovidenskaber inkluderer 6 antidepressiva fluoxetin, paroxetin, sertralin, fluvoxamin, citalopram og escitalopram som selektive serotonin genoptagelsesinhibitorer (SSRI). Hovedmekanismen for den antidepressive virkning af denne gruppe er at blokere genoptagelsen af ​​serotonin fra det synaptiske spalte, hvilket resulterer i, at koncentrationen af ​​denne mægler i det centrale nervesystem øges. I dette tilfælde blokerer SSRI-antidepressiva praktisk taget ikke genoptagelsen af ​​norepinephrin og dopamin.

SSRI'er er de mest populære antidepressiva. På trods af dette er der mange funktioner ved disse lægemidler, som til tider forbliver i lægens uvidenhed. Baseret på basen i neuropsykofarmakologi har vi udarbejdet TOP-10 af de mest interessante egenskaber ved SSRI'er, som vil være nyttige at bruge i klinisk praksis:

1. Fluoxetin i kombination med olanzapin betragtes som en ret effektiv behandlingsmulighed for terapeutisk resistent depression. Derudover betragtes fluoxetin som det bedste antidepressiva til behandling af atypisk depression og kan ordineres off-label til selektiv mutisme, mild agitation ved demens og endda Raynauds sygdom..

2. Selvom paroxetin er kontraindiceret under graviditet, betragter de mest anerkendte korrekturlæsere paroxetin som et af de mest foretrukne antidepressiva under amning..

3. Sertralin off-label kan ordineres til kløe, som kan tages i betragtning, når man vælger behandling af depressive og hypokondriacale lidelser med lignende klager.

4. Escitalopram i sammenligning med andre SSRI'er har den svageste virkning på den seksuelle sfære, som skal tages i betragtning i nærvær af lignende klager hos patienter, der er identificeret tidligere med andre antidepressiva eller på grund af fysiologiske evner.

5. I modsætning til de fleste SSRI'er, der kan forårsage diarré i begyndelsen af ​​behandlingen, kan paroxetini forårsage forstoppelse på grund af dets udtalte m-cholinolytiske aktivitet..

6. Sertralin betragtes som et antidepressivt middel med den mest påviste kardiologiske sikkerhed, som skal tages i betragtning, når der ordineres behandling til ældre.

7. Ved høje doser kan sertralin også blokere dopamin-genoptagelse, mens andre SSRI-antidepressiva i høje doser begynder at blokere norepinephrin-genoptagelse. På grund af disse egenskaber er sertralin mindre i stand til at forårsage SSRI-associeret apati og anhedoni og øge prolactin.

8. Paroxetin er det valgte stof til behandling af depression efter slagtilfælde på grund af dets gode kliniske effekt og tolerance blandt patienter, der tidligere har haft et slagtilfælde..

9. Specifikke bivirkninger af SSRI'er, såsom apati / nedsat følelsesmæssig reaktivitet og nedsat libido / forsinket ejakulation, kan bruges i det første tilfælde med øget følelsesmæssig labilitet og impulsivitet, i det andet - med for tidlig ejakulation hos deprimerede patienter.

10 Sandsynligvis er de mest berømte fakta for praktikere de mere udtalt beroligende virkninger af fluvoxamin og paroxetin, såvel som den mere aktiverende virkning af fluoxetin, der kan bruges til forskellige undertyper af depression. På samme tid er fluvoxamin kun registreret af FDA til behandling af OCD og social angst og kan officielt ikke bruges i USA som et antidepressivt middel.

Farmakologisk gruppe - Antidepressiva

Undergruppepræparater er udelukket. Aktiver

Beskrivelse

Medicin, der specifikt lindrer depression dukkede op i slutningen af ​​1950'erne. I 1957 blev iproniazid opdaget, som blev forfader til gruppen af ​​antidepressiva - MAO-hæmmere og imipramin, på grundlag af hvilket tricykliske antidepressiva blev opnået.

I henhold til moderne begreber i depressive tilstande observeres et fald i serotonerg og noradrenerg synaptisk transmission. Derfor betragtes et vigtigt led i virkningsmekanismen for antidepressiva som akkumulering af serotonin og noradrenalin i hjernen forårsaget af dem. MAO-hæmmere blokerer monoaminoxidase, et enzym, der forårsager oxidativ deamination og inaktivering af monoaminer. I øjeblikket er der to kendte former for MAO - type A og type B, som adskiller sig i de underlag, der udsættes for deres virkning. MAO type A forårsager hovedsageligt deamination af norepinephrin, adrenalin, dopamin, serotonin, tyramin, og MAO type B forårsager deamination af phenylethylamin og nogle andre aminer. Der skelnes mellem konkurrencedygtig og ikke-konkurrencedygtig, reversibel og irreversibel hæmning. Substratspecificitet kan observeres: en fremherskende virkning på deamineringen af ​​forskellige monoaminer. Alt dette påvirker de farmakologiske og terapeutiske egenskaber af forskellige MAO-hæmmere signifikant. Så iproniazid, nialamid, phenelzin, tranylcypromin er uigenkaldeligt blok type A MAO, og pirlindol, tetrindol, metralindol, eprobemid, moclobemid osv. Har en selektiv og reversibel effekt på det..

Tricykliske antidepressiva kaldes på grund af tilstedeværelsen af ​​en karakteristisk tricyklisk struktur. Deres virkningsmekanisme er forbundet med hæmning af genoptagelse af neurotransmitter monoaminer ved presynaptiske nerveender, hvilket resulterer i akkumulering af mediatorer i synaptisk spalte og aktivering af synaptisk transmission. Tricykliske antidepressiva reducerer som regel samtidigt optagelsen af ​​forskellige neurotransmitteraminer (norepinephrin, serotonin, dopamin). For nylig er der skabt antidepressiva, der hovedsageligt (selektivt) blokerer for genoptagelse af serotonin (fluoxetin, sertralin, paroxetin, citalopram, escitalopram osv.).

Der er også såkaldte “atypiske” antidepressiva, der adskiller sig fra de “typiske” dem både i struktur og i virkningsmekanisme. Der opstod forberedelser af to- og fircykliske strukturer, hvori der ikke blev konstateret nogen markant virkning hverken på indfangningen af ​​neurotransmittere eller på aktiviteten af ​​MAO (mianserin osv.).

En fælles egenskab for alle antidepressiva er deres timoleptiske virkning, det vil sige en positiv effekt på patientens affektive sfære, ledsaget af en forbedring af humør og generel mental tilstand. Forskellige antidepressiva er dog forskellige i mængden af ​​farmakologiske egenskaber. Så i imipramin og nogle andre antidepressiva kombineres den timoleptiske virkning med en stimulerende virkning, mens den beroligende komponent er mere udtalt i amitriptylin, pipofesin, fluacisin, clomipramin, trimipramin, doxepin. I maprotilin kombineres den antidepressive virkning med angstdæmpende og beroligende middel. MAO-hæmmere (nialamid, eprobemid) har stimulerende egenskaber. Pirlindole, fjernelse af symptomer på depression, udviser nootropisk aktivitet, forbedrer de "kognitive" ("kognitive") funktioner i centralnervesystemet.

Antidepressiva har fundet anvendelse ikke kun i psykiatrisk praksis, men også til behandling af en række neurovegetative og somatiske sygdomme med kroniske smertesyndromer osv..

Den terapeutiske virkning af antidepressiva, både ved oral og parenteral administration, udvikler sig gradvist og manifesterer sig normalt 3-10 eller flere dage efter behandlingsstart. Dette skyldes det faktum, at udviklingen af ​​den antidepressive virkning er forbundet med ophobningen af ​​neurotransmittere i området med næreender, og med langsomt tilsyneladende adaptive ændringer i cirkulationen af ​​neurotransmittere og i følsomheden af ​​hjerneceptorer overfor dem.

Antidepressiva Serotonin genoptagelsesinhibitorer

Selektive Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI'er) er en tredje generation af farmakoterapeutiske grupper af antidepressiva designet til behandling af angstlidelser og depression. SSRI'er er en moderne og relativt let tolereret gruppe af antidepressiva. I modsætning til tricykliske antidepressiva (TCA'er) er antikolinergiske (antikolinergiske) bivirkninger langt mindre karakteristiske for dem, ortostatisk hypotension og sedation forekommer sjældent; risikoen for kardiotoksicitet i tilfælde af overdosering er meget lavere. I dag ordineres medicin fra denne gruppe oftest i mange lande..

SSRI'er er første linje antidepressiva og kan anbefales til brug i almindelig medicinsk praksis. De kan let bruges på ambulant basis. Medikamenter fra denne gruppe kan anvendes til patienter med kontraindikationer til brugen af ​​tricykliske antidepressiva (hjerterytmeforstyrrelse, glaukom med vinkellukning osv.).

De mest almindelige bivirkninger af SSRI'er er forstyrrelser i mave-tarmkanalen, såsom kvalme, opkast. Andre almindelige bivirkninger er angst, angst, søvnløshed, sjældent øget døsighed samt seksuelle lidelser (erektil dysfunktion, anorgasmia, forsinket ejakulation osv.).

Indikationer

Prozac er handelsnavnet for fluoxetin. Dette er en typisk repræsentant for selektive serotonin genoptagelsesinhibitorer..

Den vigtigste indikation for anvendelse af SSRI'er er depressiv lidelse. Medicin i denne klasse er ofte også ordineret til angstneurose, sociale fobier, paniklidelse, tvangslidelser, spiseforstyrrelser, kroniske smerter, nogle gange med post-traumatisk stresslidelse. I sjældne tilfælde er ordineret til depersonaliseringsforstyrrelse, men med ringe succes.

SSRI'er bruges også til bulimi, fedme, premenstruelt spændingssyndrom, forstyrrelser af typen "borderline personlighed", kronisk smertsyndrom, alkoholmisbrug.

Depression

Total depression effektivitet

I henhold til to metaanalyser offentliggjort i 2008 og 2010 er effektiviteten af ​​SSRI'er til behandling af depression stort set afhængig af dens alvorlighed. Forskelle i virkningerne af placebo og SSRI var kun klinisk signifikante ved meget svær depression, deres virkning i milde og moderate depressive episoder var lille eller fuldstændig fraværende sammenlignet med placebo.

Den anden af ​​disse undersøgelser anvendte data fra alle kliniske forsøg leveret af FDA (Food and Drug Administration i USA) til licensiering af lægemidler som paroxetin, fluoxetin, sertralin og ititalopram. For at undgå systematiske fejl blev data fra ikke kun offentliggjorte undersøgelser, men også upublicerede, taget i betragtning. Forholdet mellem sværhedsgrad og effektivitet forklares ved et fald i placeboeffekten hos patienter med svær depression snarere end en stigning i effekten af ​​lægemidlet.

Nogle forskere sætter spørgsmålstegn ved det statistiske grundlag af denne undersøgelse, og antyder, at det undervurderer størrelsen af ​​virkningen af ​​antidepressiva. Selv selv efter gentagen analyse blev det fundet, at virkningen af ​​disse antidepressiva stadig er lavere end NICE-tærskelværdierne, når alle resultater kombineres (specifikt passerer paroxetin tærskelværdierne).

Det er værd at bemærke, at tilbage i 1950'erne, hvor kontrollerede forsøg med antidepressiva blev udført for at behandle en lang række medicinske og især psykiske lidelser, blev der beskrevet et fænomen, hvor patienter med en større alvorlighed af depression oplevede signifikant større klinisk forbedring end med mindre alvorlig depression. Effektiviteten af ​​antidepressiva er først og fremmest påvist baseret på undersøgelser, der inkluderede personer med de mest alvorlige depressive lidelser..

Russiske forskere vurderer effektiviteten af ​​SSRI'er ved depression i forskellige grader af sværhedsgrad forskelligt. Især blev det antydet, at SSRI'er for milde til moderate depressioner kan sammenlignes i effektivitet med tricykliske antidepressiva, men i alvorlige depressioner er de signifikant mindre effektive end TCA'er. Det hævdes, at lægemidler fra SSRI-gruppen er mere almindeligt indikeret til ambulante depressioner med samtidig neurotiske (obsessive-fobiske og angst-fobiske) symptomer, og TCA foretrækkes ved større depression.

I mellemtiden viser kliniske forsøg og metaanalyser udført i Vesten overbevisende, at SSRI'er ikke adskiller sig fra TCA med hensyn til deres effektivitet i depression. Der var heller ingen forskelle i effektivitet mellem forskellige repræsentanter for SSRI-gruppen.

Der er imidlertid tegn på, at antidepressiva fra SSRI-gruppen (venlafaxin, milnacipran og duloxetin) er mere effektive end SSRI'er, og ifølge andre data er de lige så effektive som TCA'er. Således er resultaterne af sammenligning af effektiviteten af ​​forskellige grupper af antidepressiva i kliniske forsøg modstridende.

Den terapeutiske virkning af SSRI'er udvikles langsomt: oftest dannes den ved udgangen af ​​2. - 5. uge af behandlingen, og når du bruger citalopram og paroxetin, efter 12-14 dage efter deres indtagelse. I nogle tilfælde udvikles den terapeutiske virkning, når man tager SSRI, først efter 6-8 ugers brug af lægemidlet. I modsætning til tricykliske antidepressiva er fordelen ved SSRI'er, at de ordineres straks i en terapeutisk effektiv dosering og kræver ikke en gradvis stigning heraf.

Terapeutisk resistent depression

SSRI'er kan være effektive, selv når brugen af ​​tricykliske antidepressiva ikke har givet resultater i behandlingen af ​​depression. Det er klinisk vist, at i dette tilfælde giver udskiftningen af ​​TCA'er med SSRI'er en forbedring i 30-50% af tilfældene. Derudover kan antidepressiva, der hører til SSRI-gruppen, på grund af forskellen i deres virkning på neurotransmitter-systemer, være udskiftelige, det vil sige, efter en mislykket behandling med et af SSRI-lægemidlerne, er et forsøg på at bruge et andet lægemiddel fra den samme gruppe ikke udelukket.

På den anden side kan tricykliske antidepressiva også ordineres som et andet trin, hvis de tidligere foreskrevne SSRI'er er ineffektive, ligesom repræsentanter for andre antidepressiva grupper (f.eks. SSRI'er eller bupropion).

Hvis de foregående trin er ineffektive, ordineres kombinationen af ​​to antidepressiva som det tredje trin (for eksempel TCA og SSRI) - selvom disse stoffer i kombination bør bruges med forsigtighed på grund af muligheden for at udvikle farlige bivirkninger). Der er andre metoder til at overvinde resistens - for eksempel forstørrelse: tilføjelse til et TCA eller SSRI et lægemiddel, der ikke er et antidepressivt middel, men som med denne kombination kan forbedre den antidepressive virkning.

Lægemiddelliste og kemiske formler

De mest almindelige lægemidler: fluoxetin, paroxetin, sertralin, fluvoxamin, citalopram, escitalopram.

Andre: dapoxetin, panuramin, indalpin, femoxetin, zimelidin, cericlamine.

Handlingsmekanisme og forskelle

Mekanismen for den antidepressive virkning af SSRI'er er blokeringen af ​​genoptagelsen af ​​serotonin af neuronerne, der udskiller det, hvilket fører til en stigning i mængden af ​​serotonin i det synaptiske spalte. I henhold til den klassiske monoamin-teori om depressionens begyndelse (eller rettere sagt dens variant - serotonin-teorien, der har vundet popularitet sammen med noradrenalin), kan neurotransmittermangel serotonin, der ligger til grund for udviklingen af ​​depression, fjernes ved hjælp af antidepressiva i denne gruppe. Der er andre antidepressiva (for eksempel TCA'er og MAO-hæmmere), som også påvirker niveauet af serotonin, men som dog har en grundlæggende anderledes virkningsmekanisme..

Effekter på SSRI'er er forbundet med effekter på serotoninreceptorer, såsom korrektion af lavt humør, nedsat vital melankoli, angst, fobier, appetit, en let smertestillende effekt, mens ændringen i niveauet af norepinephrin og dopamin, karakteristisk for antidepressiva fra nogle andre grupper, ledsages af lidt forskellige effekter: nedsat psykomotorisk hæmning og psykomotorisk aktivering.

På samme tid er det hovedsageligt med en stigning i serotonerg aktivitet, som bivirkningerne af SSRI'er er forbundet. Serotoninreceptorer er bredt repræsenteret ikke kun i centralnervesystemet og det perifere nervesystem, men også i de glatte muskler i bronchier, gastrointestinalsystem, vaskulære vægge osv. Stimulering af serotoninreceptorer forårsager mave-tarmkanal, seksuel forstyrrelse og ved langvarig behandling med SSRI'er er risikoen for blødende. Muligheden for ekstrapyramidale motoriske lidelser skyldes et fald i dopaminerge transmissioner på grund af en stigning i serotoninniveauer med SSRI'er, da serotonin og dopamin i en række hjernestrukturer er i gensidige (antagonistiske) forhold.

På trods af det faktum, at alle SSRI-lægemidler blokerer serotonin-genoptagelse, er de forskellige i selektivitet (dvs. selektivitet af virkning på serotoninreceptorer) og graden af ​​effekt af denne effekt.

Efterhånden som data om virkningsmekanismerne og de kliniske virkninger af SSRI'er akkumulerede, viste det sig, at disse antidepressiva ud over at hæmme serotonin genoptagelse også har andre såkaldte sekundære farmakologiske egenskaber. De kan især hæmme genoptagelsen af ​​idopamin-norepinephrin, have en direkte stimulerende virkning på serotoninreceptorer af 5-HT2C-subtypen og hæmme muskarine kolinerge receptorer. Hver af SSRI'erne har sit eget individuelle sæt af disse sekundære farmakologiske egenskaber. Ifølge nogle af de førende forskere er det sekundære farmakologiske egenskaber, der skelner en SSRI fra en anden.

Farmakokinetik

SSRI-biotransformation forekommer i leveren, og deres metabolitter udskilles gennem nyrerne. Derfor er alvorlige overtrædelser af funktionen af ​​disse organer kontraindikationer for brugen af ​​disse lægemidler.

Paroxetin og fluvoxamin metaboliseres til inaktive stoffer. Fluoxetin i N-methyleringsvejen metaboliseres til norfluoxetin, sertralin metaboliseres til desmethylsertralin og citalopram til desmethylcytalopram. Disse metabolitter blokerer også for opsamling af serotonin..

Elimineringshastigheden af ​​individuelle lægemidler fra denne gruppe fra kroppen er forskellige. De fleste SSRI'er har en lang eliminationshalveringstid (mindst 24 timer), så de kan bruges en gang dagligt. Undtagelsen er fluvoxamin: den skal tages to gange om dagen. Halveringstiden for fluvoxamin er 15 timer.

Fluoxetin har den længste halveringstid; det er 1-3 dage efter en enkelt anvendelse og 4-6 dage efter at have nået balance i koncentrationen. Halveringstiden for dens aktive metabolit, norfluoxetin, er 4–16 dage; lægemidlet udskilles i form af norfluoxetin i 1 uge. Med denne halveringstid tager det flere uger at opnå en stabil koncentration og den samme periode for fuldstændig eliminering af medikamentet fra kroppen efter at det er stoppet indtagelsen. Derfor kan den maksimale kliniske virkning af fluoxetin forekomme flere uger efter starten af ​​dets indtagelse og kan fortsætte i lang tid efter, at det er trukket tilbage.

Den lange halveringstid fører til en lavere risiko for abstinens i tilfælde af en skarp ophør af fluoxetin.

Bivirkninger af fluoxetin kan fortsætte i længere tid end andre SSRI'er; risikoen for at udvikle serotoninsyndrom på grund af lægemiddelinteraktioner er også højere. Derudover er farmakokinetikken for fluoxetin ikke-lineær, og en stigning i dets dosis fører til en uforholdsmæssig stigning i niveauet af lægemidlet i blodet (som en stigning i dosis af paroxetin, som også har ikke-lineær farmakokinetik), til en uforholdsmæssig klinisk virkning og de samme uforholdsmæssige manifestationer af bivirkninger.

Fluvoxamin er kendetegnet ved en svagt udtrykt ikke-lineær farmakokinetik, og citalopram og sertralin adskiller sig i lineær farmakokinetik.

Niveauet af koncentration af paroxetin (og muligvis fluoxetin) i større grad end andre SSRI'er påvirkes af patientens alder. Hos patienter over 65 år, somatisk vellykket, kan niveauet for dets koncentration være 50-100% højere end hos patienter i en yngre alder. Aldersrelaterede forskelle i koncentrationsniveauer for forskellige SSRI'er er meget vigtige, da ældre patienter ofte tager komplekse medicin, og virkningen af ​​SSRI'er på visse enzymer i P450-cytokrom-systemet afhænger af koncentrationen af ​​lægemidlet.

Niveauet for fluvoxaminkoncentration i blodet afhænger ikke af patientens alderskarakteristika, men hos kvinder er koncentrationen af ​​dette lægemiddel altid 40-50% højere end hos mænd. Sertralinniveauet hos unge mænd er 35% lavere end hos unge kvinder og ældre.

Ved terapeutiske koncentrationer af SSRI'er i blodet er der ingen klar sammenhæng mellem doseringen af ​​lægemidlet og den kliniske respons, dvs. forøgelse af doseringen af ​​lægemidlet påvirker ikke dets terapeutiske virkning signifikant. Derfor foretages lægemiddelovervågning (måling af koncentrationen af ​​lægemidlet i blodet) under brugen af ​​SSRI i de fleste tilfælde. Det giver først og fremmest mening hos patienter med individuelle metaboliske egenskaber - en forsinket eller accelereret eliminationsproces, der forårsager en højere eller lavere koncentration af medikamenter i blodet.

Alle SSRI-medikamenter med høj aktivitet binder til plasmaproteiner (95–96% fluoxetin, paroxetin og sertralin, der cirkulerer i blodet, er i en bundet tilstand), som bestemmer den lave effektivitet af hæmodialyse for at eliminere disse lægemidler i tilfælde af forgiftning forårsaget af overdosering.

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger af SSRI'er er mave-tarmkanal, såsom kvalme, opkast, dyspepsi, mavesmerter, diarré, forstoppelse. Måske udviklingen af ​​anoreksi med vægttab. Gastrointestinale bivirkninger, især kvalme, udvikler sig ofte den 1. - 2. uge af behandlingen og forsvinder normalt hurtigt (hvorimod bivirkninger fra centralnervesystemet, inklusive søvnforstyrrelser, kan vedvare i lang tid). Selvom SSRI ofte forårsager et moderat fald i kropsvægt ved kortvarig stopterapi, er det også kendt, at det kan tilføjes med langtidsvedligeholdelsesbehandling med nogle, men ikke alle SSRI'er.

Bivirkninger af SSRI inkluderer søvnløshed, forværring af angst, hovedpine, svimmelhed, manglende eller appetitløshed, fysisk svaghed, øget træthed, døsighed, tremor, sved, seksuel dysfunktion (svækkelse af libido eller styrke, hæmning (afmatning) af ejakulation eller anorgasmia, frigiditet ), ekstrapyramidale lidelser (akathisia, akut dystoni, parkinsonisme og tilstande, der ligner tardiv dyskinesi), hyperprolactinæmi (øget prolactin), osteoporose.

Insomnia er en af ​​de mest almindelige bivirkninger af SSRI'er, der forekommer i 20-25% af tilfældene. I studier, der omfattede brugen af ​​polysomnografi, var der et fald i søvneffektivitet under indtagelse af SSRI, en stigning i antallet af fuld eller delvis opvågning.

Derudover er irritabilitet, aggressivitet, øget excitabilitet og nervøsitet, dysfori, inversion af fasetegnet fra depression til mani eller hypomani eller en forøgelse og acceleration af cyklussen med dannelsen af ​​en "hurtig cyklus" mulig.

Der har ofte været tilfælde af det såkaldte SSRI-induceret apatisk syndrom - tab af motivation og følelsesmæssig sløvhed, når man tager SSRI, der ikke er et resultat af sedation eller et symptom på depression; dette syndrom er dosisafhængigt og reversibelt, når det annulleres, fører til et markant fald i livskvaliteten hos voksne, sociale vanskeligheder og indlæringsvanskeligheder hos unge.

Leukopeni, trombocytopeni, gastrointestinal blødning, intrakraniel blødning (risikoen for denne bivirkning er meget lav), øget risiko for solskoldning, øget kolesterol, ikke-specifikke ændringer i EKG er også mulig. Sjældne bivirkninger af SSRI'er er bradykardi, granulocytopeni, kramper, hyponatræmi, leverskade, serotoninsyndrom, ødemer. Undertiden fører tagning af SSRI'er til udviklingen af ​​glaukom med vinkellukning.

SSRI i sene graviditet kan have en teratogen effekt. Når du tager dem, øges også risikoen for spontan abort og for tidlig fødsel, og risikoen for lav fødselsvægt øges. Brug af SSRI i tredje trimester af graviditeten er forbundet med abstinenssymptomer hos nyfødte samt en øget risiko for pulmonal hypertension. Det er blevet argumenteret for, at indtagelse af paroxetin og fluoxetin i første trimester af graviditeten øger risikoen for føtal hjerteudviklingsforstyrrelser, skønt disse data ikke altid bekræftes. Der er også bevis for, at det at tage serotonin-genoptagelsesinhibitorer under graviditet sandsynligvis kan føre til nedsat mental udvikling hos børn, især autismespektrumforstyrrelser.

I de første dage af brugen af ​​fluoxetin såvel som muligvis i de yderligere stadier af behandlingen kan akathisia, hovedpine, synsnedsættelse, allergiske reaktioner, hovedsageligt hud, observeres. Ved brug af fluoxetin har tilfælde af malignt antipsykotisk syndrom været ekstremt sjældne..

Citalopram i doser på mere end 40 mg pr. Dag kan forårsage ændringer i hjertets elektriske aktivitet, hvilket krænker rytmen, inklusive den dødbringende pirouette-takykardi (Torsade de Pointes). Denne risiko er især stor for patienter, der allerede lider af hjertesygdomme, såvel som for patienter med lave niveauer af kalium og magnesium i blodet.

Seksuel dysfunktion

SSRI'er kan forårsage forskellige typer seksuel dysfunktion, såsom anorgasmia, erektil dysfunktion og nedsat libido. Seksuel dysfunktion opdages hos 30-50% af patienter, der modtager SSRI (ifølge andre kilder - 25-73%), og er den mest almindelige grund til at nægte at tage disse lægemidler. Hos mange mennesker gendannes den seksuelle funktion, efter at antidepressiva er trukket tilbage, men hos nogle patienter vedvarer seksuelle bivirkninger på ubestemt tid efter stop af stoffet.

Paroxetin forårsager et statistisk mere signifikant niveau af seksuel dysfunktion end andre antidepressiva i denne gruppe. Mindre almindelig årsag til seksuel dysfunktion, fluvoxamin.

Forsinket orgasme eller mangel på orgasme er den dominerende seksuelle bivirkning hos SSRI. Den næste hyppigste seksuelle dysfunktion er et fald i libido; De mindst almindelige klager over erektil dysfunktion og nedsat kønsfølsomhed under behandling med disse lægemidler. Derudover er andre seksuelle bivirkninger mulige: et fald i seksuel lyst, en accelereret orgasme, en forøgelse af varigheden af ​​en erektion osv..

Seksuelle bivirkninger af SSRI'er er dosisafhængige; højere doser forårsager dem meget oftere..

Der er forskellige tilgange til løsning af dette problem:

På den anden side kan virkningen af ​​SSRI'er i langsom seksuel ophidselse bruges til behandling af for tidlig ejakulation..

Selvmordsrisiko

Flere undersøgelser har vist, at brugen af ​​SSRI'er er forbundet med en højere risiko for selvmordsadfærd hos børn og unge samt sandsynligvis hos unge voksne. F.eks. Gennemgik US Food and Drug Administration i 2004 kliniske forsøg hos børn med større depressive lidelser og fandt en statistisk signifikant stigning i risikoen for ”mulig selvmordstanker og selvmordsadfærd” på ca. 80%.

Mindre almindeligt var undersøgelser ikke-konklusive.

Det kan diskuteres, om SSRI'er kan øge risikoen for selvmord hos voksne patienter. Oplysninger om dette emne er modstridende. For eksempel blev der i 2005 foretaget en metaanalyse af 702 randomiserede kontrollerede forsøg, der omfattede mere end 87.000 patienter (Fergusson et al.); denne analyse viste en signifikant stigning i risikoen for selvmordsforsøg - men ikke afsluttede selvmord - med SSRI sammenlignet med placebo. På den anden side fandt forfatterne af en metaanalyse af 277 RCT'er, der omfattede 40.000 patienter (Gunnell et al.), Ingen beviser til fordel for en øget risiko for selvmord, når de tog SSRI.

En metaanalyse af 342 RCT'er, der involverede mere end 99.000 patienter (Stone et al.) Viste, at brugen af ​​antidepressiva er forbundet med en øget risiko for selvmordsadfærd hos børn, unge og unge voksne.

Specialister bemærker, at SSRI'er, ligesom tricykliske antidepressiva, kan føre til fremkomst eller intensivering af selvmordstanker og selvmordsforsøg i de tidlige stadier af behandlingen; sandsynligvis på grund af det faktum, at i begyndelsen af ​​behandlingen kan repræsentanter for denne gruppe af lægemidler forårsage spænding og aktivering. Hvis en mærkbar forbedring forsinkes efter indtagelse af antidepressiva, forbliver humøret sænket, skyld og håbløshed udtrykkeligt udtrykkes, men energi og motivation forbedres, hvilket kan føre til øget selvmordstendenser. En lignende situation kan forekomme hos patienter, der har udviklet akathisia eller angst forårsaget af at tage nogle SSRI'er..

Akathisia, der kan forekomme som følge af bivirkningen af ​​SSRI'er, er i stand til i sig selv at forårsage en øget risiko for selvmord på grund af det utålelige ubehag og angst, agitation og impulsivitet, der er forbundet med det..

Det er værd at bemærke, at hvis patienten har selvmordstanker, er det ekstremt uønsket at bruge antidepressiva med en stimulerende virkning, da stimulering af medikamenter, der primært aktiverer den psykomotoriske sfære, kan bidrage til realiseringen af ​​suicidale intentioner. Derfor tilrådes det at bruge antidepressiva med en beroligende virkning. Af SSRI-gruppen af ​​medikamenter betragtes fluoxetin som et stimulerende antidepressivt middel. Citalopram tilskrives nogle forfattere en afbalanceret antidepressiva, andre til stimulerende antidepressiva. Der er ingen enighed om, hvilken af ​​disse grupper inkluderer paroxetin..

Den stimulerende (såvel som beroligende) virkning af antidepressiva begynder at vises i de første uger af indlæggelse i modsætning til den terapeutiske. Den agitation og søvnløshed, der kan opstå, når man tager SSRI på grund af den stimulerende virkning, kan fjernes ved at ordinere en beroligende middel uden at afbryde antidepressiva..

Generelt er risikoen for selvmord, når man ordinerer SSRI, lavere end når man ordinerer tricykliske antidepressiva. Selektive serotonin genoptagelsesinhibitorer er mindre farlige for overdosering til selvmordsformål sammenlignet med gamle antidepressiva (TCA'er, MAO-hæmmere). Fatal udfald med en overdosis blev oftere observeret ved kombineret brug af SSRI med andre lægemidler, især med tricykliske antidepressiva.

Det bemærkes undertiden, at SSRI'er kan forårsage agitation og selvmordsadfærd selv hos sunde frivillige..

Mani og hypomani

Brug af SSRI-antidepressiva kan føre til en manisk tilstand. Risikoen for at udvikle mani er især karakteristisk for fluoxetin, i mindre grad for paroxetin, men paroxetin har stadig en højere risiko end andre repræsentanter for SSRI-gruppen.

Generelt er risikoen for inversion af påvirkning (udvikling af mani eller hypomani) karakteristisk for antidepressiva fra forskellige grupper. Men hos patienter med unipolar depression forekommer inversion af påvirkning sjældent i modsætning til patienter med bipolær affektiv lidelse, især type I (med bipolar lidelse II er bivirkningen mellemliggende). Hos patienter med bipolær affektiv lidelse kan antidepressiva også forårsage hurtig cykliskitet, blandede tilstande og negativt påvirke sygdomsforløbet som helhed..

Tricykliske antidepressiva ved bipolar affektiv lidelse inducerer mani eller hypomani meget oftere end SSRI-antidepressiva. Brug af SSRI'er er forbundet med en lav risiko for påvirkning af inversion, som let kan forhindres ved normotimik (det anbefales ikke at bruge antidepressiva som monoterapi hos patienter med bipolar lidelse. De kan kun bruges som et supplement til normotika).

Hyppigheden af ​​tilfælde af inversion af affekt i relation til antidepressiva i forskellige grupper i videnskabelige publikationer varierer, men alligevel beskrives et tredobbelt overskud af frekvensen af ​​faseændring, når man bruger tricykliske antidepressiva sammenlignet med SSRI'er..

Langt de fleste eksperter er enige om, at tricykliske antidepressiva mod bipolar lidelse kun bør ordineres i tilfælde af betydelig sværhedsgrad af depressive lidelser med et kort forløb (og bestemt i kombination med lithium eller andre normotimics). SSRI-antidepressiva eller bupropion bør foretrækkes..

På den anden side er der undersøgelser, der viser, at hos patienter med unipolær depression, i modsætning til bipolar, forårsager SSRI'er en overgang til mani eller hypomani noget oftere end tricykliske antidepressiva.

Ifølge nogle rapporter er børn og unge især tilbøjelige til at udvikle SSRI-induceret mani.

I sjældne tilfælde kan påvirkende inversion forekomme som et resultat af tilbagetrækning af et antidepressivt middel. Oftest blev forekomsten af ​​mani observeret på grund af annullering af tricykliske antidepressiva (hos patienter, der lider af unipolar depression) og på grund af annullering af SSRI (hos patienter, der lider af bipolær depression).

Tilbagetrækningssyndrom

Risikoen for abstinenssyndrom er karakteristisk for antidepressiva fra forskellige grupper (SSRI'er, MAO-hæmmere, tricykliske antidepressiva) og kan omfatte både somatiske og mentale symptomer. Syndrom-abstinenssyndrom kan forekomme i de første dage efter seponering af medikament og forsvinder spontant inden for et par uger.

For SSRI'er med kort halveringstid (paroxetin osv.) Er et mere alvorligt abstinenssyndrom karakteristisk end for SSRI'er med lang halveringstid (fluoxetin osv.). Hos patienter, der får SSRI med lang eliminationshalveringstid, kan udviklingen af ​​abstinensreaktioner blive forsinket.

Tilbagetrækning af paroxetin fører ofte til dette syndrom sammenlignet med andre SSRI'er.Undtagelse af fluvoxamin forårsager ofte også dette syndrom; meget mindre tilbøjelige til at forårsage tilbagetrækning af fluoxetin eller sertralin.

Syndrome abstinenssyndrom kan i visse tilfælde omfatte symptomer som svimmelhed, træthed, svaghed, hovedpine, myalgi, paræstesier, kvalme, opkast, diarré, synsforstyrrelser, søvnløshed, rysten, gangstabilitet, irritabilitet, astheni, angst, apati, mareridt, nervøsitet, agitation, humørsvingninger, bevægelsesforstyrrelser, mani eller hypomani, panikanfald, influenzalignende symptomer, arytmier. Det er værd at bemærke, at der ikke er nogen forskelle i manifestationerne af abstinenssyndrom mellem patienter, der lider af depression og patienter, der lider af angstlidelser..

I tilfælde af alvorlige manifestationer af abstinenssyndrom anbefales det at genoptage indtagelse af et antidepressivt middel, efterfulgt af en gradvis dosisfald, afhængig af tolerance.

For at forhindre abstinenssyndrom (og også for at forhindre tilbagefald af depression) anbefales det at trække antidepressiva gradvist tilbage med en konstant dosisreduktion i mindst 4 uger. Hvis abstinens sker, eller hvis lægemidlet er taget i 1 år eller mere, bør dosisreduktionsperioden være længere.

Brug af SSRI under graviditet (såvel som tricykliske antidepressiva) kan føre til abstinenssyndrom hos nyfødte; forekomsten af ​​syndromet i disse tilfælde er ukendt.

I 2012 blev der offentliggjort en artikel i magasinet Addiction, der oplyste ligheden mellem SSRI-abstinenssyndromet og benzodiazepin-abstinenssyndromet; ifølge forfatterne til artiklen ville det være ukorrekt at tale om disse reaktioner som en komponent af kun syndromet for afhængighed af benzodiazepiner og ikke om antidepressiva fra SSRI-gruppen.

Lægemiddelinteraktioner

Interaktion med andre lægemidler, når man tager SSRI, er forbundet med deres evne til at påvirke P450-isoenzymer. Den kombinerede brug med andre lægemidler er en af ​​de vigtigste risikofaktorer for de uønskede virkninger af antidepressiva i denne gruppe. Der er en høj risiko for medikamentinteraktioner, når du tager fluoxetin, der interagerer med fire typer isoenzymer af cytochrome P450 - 2 D62, C9 / 10.2 C19 og 3 A3 / 4 - og fluvoxamin, der interagerer med isoenzymer 1 A2, 2 C19 og 3 A3 / 4. En stærk hæmmer af leverenzymer er paroxetin. Sertralin er mindre problematisk i denne henseende, skønt dens virkning på enzyminhibering er dosisafhængig; citalopram og escitalopram er relativt sikre.

SSRI'er bør ikke kombineres med MAO-hæmmere, da dette kan forårsage alvorligt serotoninsyndrom..

Ved ordinering af TCA'er sammen med SSRI'er skal tricykliske antidepressiva anvendes i lavere doser, og deres plasmaniveauer skal overvåges, da en sådan kombination kan føre til øgede niveauer af TCA i blodet og en øget risiko for toksicitet.

Den kombinerede anvendelse af SSRI'er og lithiumsalte forbedrer de serotonergiske virkninger af antidepressiva og forbedrer også bivirkningerne af lithiumsalte og ændrer deres koncentration i blodet.

SSRI'er kan forstærke de ekstrapyramidale bivirkninger af typiske antipsykotika. Fluoxetin og paroxetin er mere sandsynligt end andre SSRI'er at øge niveauet for typiske antipsykotika i blodet og følgelig øge deres bivirkninger eller toksicitet. Koncentrationen i blodet hos mange atypiske antipsykotika, når man tager SSRI, stiger også.

Cimetidin kan føre til hæmning af SSRI-metabolisme, en stigning i deres koncentration i blodet med en stigning i deres hovedeffekt og bivirkninger.

SSRI øger koncentrationen af ​​benzodiazepiner i blodplasma.

Warfarin i kombination med SSRI'er fører til en stigning i protrombintiden og øget blødning.

Samtidig med at tage aspirin eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler samt antikoagulantia og antiplatelet med SSRI, øges risikoen for mave-tarmblødning. Analgetiske grupper af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (aspirin, ibuprofen, naproxen) kan reducere effektiviteten af ​​SSRI:

I kombination med alkohol eller beroligende, hypnotiske medikamenter øger SSRI'er den hæmmende virkning af beroligende hypnotika og alkohol på centralnervesystemet med udviklingen af ​​uønskede virkninger.

Serotonin syndrom

Det er en sjælden, men potentielt dødbringende bivirkning af antidepressiva, der kan forekomme ved kombineret brug af SSRIs med visse andre lægemidler, der påvirker serotoninniveauet i centralnervesystemet (især antidepressiva med serotonerg effekt). Risikoen for at udvikle serotoninsyndrom er højest ved den kombinerede brug af SSRI'er af MAO-hæmmere.

De kliniske manifestationer af serotoninsyndrom inkluderer symptomer på tre grupper: mentale, autonome og neuromuskulære lidelser. Agitation, angst, manisk syndrom, hallucinationer, delirium, forvirring, koma kan udvikle sig. Symptomer på autonom dysfunktion inkluderer mavesmerter, diarré, feber (fra 37-38 ° C til 42 ° og derover), hovedpine, lacrimation, udvidede pupiller, hjertebanken, hurtig vejrtrækning, svingninger i blodtryk, kulderystelser, sved. Neuromuskulære forstyrrelser inkluderer akathisia, anfald, hyperreflexi, nedsat koordination, myoclonus, oculogyriske kriser, opisthotonus, parestesier, muskelstivhed, tremor.

Alvorlige komplikationer af serotoninsyndrom er hjerte-kar-sygdomme, DIC, rabdomyolyse, myoglobinuri, nyre-, lever- og multiorgan-svigt, metabolisk acidose.

Ud over kombinationen af ​​MAO-hæmmere med SSRI'er kan en kombination af følgende lægemidler med SSRI'er føre til serotoninsyndrom:

  • clomipramin, amitriptylin, trazodon, nefazodon, buspiron
  • S-adenosylmethionin (SAM, heptral), 5-hydroxytryptophan (5-HTP, tryptophanpræparater) - ikke-psykotrope lægemidler, der har en antidepressiv virkning
  • urte-antidepressiva indeholdende johannesurt
  • normotimics: carbamazepin, lithium
  • levodopa
  • anti-migræne
  • opioide analgetika (især tramadol, meperidin)
  • kolde retsmidler, der indeholder dextromethorphan
  • lægemidler, der påvirker metabolismen af ​​SSRI'er (hæmmer CYP2D6 og CYP3A4 isoformer af cytochrome P450)

Der er separate rapporter om forekomsten af ​​serotonin syndrom under SSRI monoterapi i begyndelsen af ​​behandlingen, med en kraftig stigning i dosis eller med forgiftning med dette lægemiddel.

Til forebyggelse af serotoninsyndrom er det nødvendigt at begrænse brugen af ​​serotonergiske lægemidler i kombinationsterapi. Mellem tilbagetrækning af SSRI og udnævnelse af andre serotonergiske lægemidler bør der opretholdes et gap på to uger samt mellem tilbagetrækning af fluoxetin og udnævnelse af andre SSRI. Der kræves et hul på mindst fem uger mellem tilbagetrækning af fluoxetin og udnævnelsen af ​​en irreversibel MAOI til ældre patienter - mindst otte. Ved overførsel fra irreversibel IMAO til SSRI'er skal der holdes en pause på fire uger; ved overførsel fra moclobemid til SSRI'er er 24 timer nok.

Når serotoninsyndrom forekommer, er den første og vigtigste foranstaltning afskaffelse af alle serotonergiske lægemidler, som hos de fleste patienter fører til en hurtig reduktion af symptomer inden for 6-12 timer og til deres fuldstændige forsvinden inden for en dag. Andre nødvendige indgreb er symptomatisk terapi og personlig pleje. I alvorlige tilfælde - udnævnelse af serotoninantagonister (cyproheptadin, metisergid); afgiftningsterapi og andre foranstaltninger, der sigter mod at opretholde vitale funktioner: sænkning af kropstemperatur, mekanisk ventilation, sænkning af blodtryk med hypertension osv..

Forebyggende foranstaltninger

SSRI anvendes med forsigtighed hos patienter med epilepsi (omhyggelig overvågning er nødvendig; hvis anfaldet udvikler sig, annulleres medikamentet), mens elektrokonvulsiv terapi udføres (forsinkelse af anfald beskrives, mens man tager fluoxetin), til hjerte-kar-sygdomme, til amning (kun ordineret hvis der er en klar indikation for dette: der har været tilfælde af bivirkninger hos spædbørn) og under graviditet.

Det skal huskes, at brugen af ​​SSRI'er er forbundet med en øget risiko for blødning (især hos ældre, der tager andre medikamenter, der ødelægger tarmslimhinden eller forringer blodkoagulationen). Især er det nødvendigt at overveje udnævnelsen af ​​gastrobeskyttende medikamenter hos ældre ved anvendelse af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler eller aspirin. Med forsigtighed ordineres SSRI til patienter, der gennemgår kirurgiske operationer, samt til patienter med nedsat hæmostase.

SSRI-antidepressiva kan, selv om de er lidt, påvirke koncentrationen og koordinationen (f.eks. Når du kører køretøjer).

Kontraindikationer

Maniske tilstande, overfølsomhed over for lægemidlet, samtidig behandling med MAO-hæmmere, epilepsi, graviditet og amning. Fluoxetin er også uønsket, hvis der er en historie med antidepressiva-induceret mani..

Fluoxetin er kontraindiceret ved alvorlig nyresvigt, paroxetin og citalopram ved alvorlig nyresvigt kan kun bruges i reducerede doser. Til leversygdomme bør sertralin ikke anvendes, og fluoxetin og citalopram kan kun bruges i reducerede doser..

Paroxetin er kontraindiceret i glaukomeanfald.

Hos patienter, der er kendetegnet ved en øget risiko for gastrointestinal blødning, mens de tager SSRI (alderdom eller en historie med gastrointestinal blødning), bør brug af citalopram undgås.

SSRI'er kan ikke bruges til forgiftning med alkohol, psykotrope stoffer og andre stoffer.

Kritik

Selvom mange forskere betragter serotoninhypotesen som sand, kritiseres den ofte: det anføres, at der ikke er nogen streng videnskabelig dokumentation for denne hypotese. Ifølge kritikere har moderne undersøgelser af neurovidenskab ikke gjort det muligt at bekræfte hypotesen om, at depression af serotonin i centralnervesystemet ligger til grund for depression. Der er ingen tvivl om, at SSRI-antidepressiva hæmmer serotonin-genoptagelse, men vigtigheden af ​​dette faktum for at forbedre den mentale tilstand hos patienter stilles spørgsmålstegn ved. Ikke desto mindre er tesen om, at SSRI'er korrigerer neurokemiske ubalancer stadig brugt i vid udstrækning af producenterne i deres reklame og har en stærk indflydelse på forbrugerne..

Selvom der er en udbredt påstand i medierne om, at depression forårsager serotoninmangel, er forfattere af akademiske psykiatriske studier langt mere skeptiske over for denne udsagn..

Data fra nogle kliniske studier viser en mulig forbindelse mellem indtagelse af paroxetin, fluoxetin, sertralin og fremkomsten af ​​fjendtlighed, aggressive handlinger, selvmordshandlinger.

Tilfælde af selvmord og andre typer aggressiv opførsel på baggrund af at tage fluoxetin (Prozac) og retssager mod det farmakologiske firma Eli Lilly og Company i denne henseende var almindeligt kendt i USA. I alt blev 70 anlagt sag mod Eli Lilly. I alle tilfælde blev det hævdet, at patienterne, før de tog dette stof, ikke oplevede suget efter selvmord. Virksomhedens interne dokumenter viser, at Eli Lilly i lang tid skjulte oplysninger om selvmord på grund af at have taget Prozac i kliniske forsøg og forklaret dem ved en overdosis eller manifestation af depression. I 2000 nåede kompensationsbeløbet i forbindelse med Prozac $ 50 millioner..

Ifølge WHO har patienter, der tager paroxetin, de mest alvorlige abstinensproblemer sammenlignet med patienter, der tager andre antidepressiva. GlaxoSmithKline, et paroxetinfirma, har længe benægtet problemet med afhængighed af dette stof. I 2002 udsendte FDA en advarsel, og den internationale sammenslutning af farmaceutiske producentforeninger meddelte på amerikansk tv, at GlaxoSmithKline var skyldig i at vildlede offentligheden om paroxetin.

I materialerne fra BBC (2002) blev det anført, at indtagelse af seroxat (paroxetin) kan føre til svær angst, aggression, selvskading og selvmord, afhængighed og alvorligt abstinenssyndrom. I henhold til resultaterne af retsmødet i den amerikanske delstat Wyoming blev det især erkendt, at seroxat blev hovedårsagen til fire menneskers død (Donald Schell myrder tre medlemmer af hans familie og hans selvmord). Den kendte psykiater David Healy vidnede i retten.

Som bemærket i BBC-programmet kan paroxetin-abstinenssyndrom være så vedvarende, at en gradvis dosisreduktion kan være ekstremt langsom. Det blev fundet, at ifølge GlaxoSmithKline's egen undersøgelse, optrådte abstinenssyndrom hos de fleste raske frivillige, der tog paroxetin.

Efter BBC-programmet om paroxetin modtog skaberne af programmet 1374 breve fra seerne, hovedsageligt patienter. Mange af dem beskæftigede sig med voldshandlinger eller selvskading, der opstod i begyndelsen af ​​behandlingen med dette stof eller umiddelbart efter øget dosis. Som bemærket af David Healy, A. Herxheimer, D. B. Menkes (2006), kan disse data ikke kun betragtes som separate rapporter, da analysen tydeligt viser forholdet mellem disse handlinger og doseringen; derudover blev selvrapporter om voldshandlinger leveret af patienter, der tidligere ikke var tilbøjelige til aggressive handlinger; disse data er også i overensstemmelse med analyse af rapporter om paroxetin-relateret vold rapporteret af læger fra den britiske organisation MHRA (The Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency) fra 1991 til 2002.

Generelt blev flere dusin retssager anlagt mod virksomheden. Advokater for de berørte parter formåede at få adgang til virksomhedens interne dokumentation og konkluderede på grundlag af dens undersøgelse, at GlaxoSmithKline tilbage i 1989 havde oplysninger om en otte gange stigning i risikoen for selvmord, når man tog dets stoffer.

I sin artikel, der blev offentliggjort i BMJ i 2015, kalder David Healy serotoninhypotesen "en myte", der har spredt sig i hele samfundet takket være det aktive ønske fra farmaceutiske virksomheder og psykiatere om at markedsføre SSRI-antidepressiva, hvis terapeutiske virkning ikke er faktisk blevet bevist. Healy bemærker, at SSRI'er er ineffektive ved svær selvmordsdepression, hvilket synes at være kendetegnet ved et overskud af cortisol snarere end en mangel på serotonin.

Offentliggørelsen af ​​Healy rejste en række indvendinger - især artiklen, der blev offentliggjort af Alexander Langford i det samme magasin, der sagde, at psykiatere ikke er de doble reduktionister, som Healy har til hensigt at præsentere: de er klar over, at antidepressiva's virkningsmekanismer ikke er helt kendte, men antidepressiva fungerer imidlertid, og deres virkningsmekanisme kan manifoldes. Langford understreger, at SSRI-antidepressiva er blevet så almindelige i klinisk praksis, ikke på grund af den påståede sammensværgelse af læger og farmaceuter, men på grund af en bedre (sammenlignet med TCA) profil af bivirkninger og lav toksicitet i tilfælde af overdosering.

En systematisk gennemgang af 29 offentliggjorte og 11 upublicerede kliniske forsøg (gennemgået af C. Barbui, T. Furukawa, A. Cipriani, 2008) viste, at paroxetin ikke overstiger placebo med hensyn til samlet behandlingseffektivitet og tolerabilitet. Disse resultater var ikke partiske ved selektiv udvælgelse af offentliggjorte undersøgelser..

I bogen af ​​den berømte amerikanske psykolog Irving Kirsch beskriver kejseren nye stoffer: eksploderer antidepressiva myten af ​​Irving Kirsch resultaterne af en gennemgang af undersøgelser, der blev opnået fra den amerikanske fødevare- og stofadministration midler (FDA - US Food and Drug Administration) - inklusive undersøgelser, hvis resultater blev hustet op af farmaceutiske virksomheder, da disse resultater var negative.

Kirsch gennemgik data fra kliniske forsøg leveret af FDA til forudgående godkendelse af de seks mest udbredte antidepressiva, herunder Prozac (Fluoxetin), Paxil (Paroxetin), Zoloft (Sertraline) og Celex (Citalopram) SSRI. I alt var der 42 kliniske forsøg med 6 lægemidler. Ifølge Kirsch var resultaterne af de fleste af dem negative.

Efter at have analyseret disse undersøgelser bemærkede Kirsch, at forskellen mellem lægemidler og placebo i gennemsnit kun var 1,8 point på Hamilton-skalaen - selv om statistisk signifikant er klinisk meningsløs; desuden var disse resultater næsten de samme for alle seks lægemidler. Da undersøgelser med positive resultater imidlertid blev bredt offentliggjort, og undersøgelser med negative resultater blev skjult, var offentligheden og medicinsk fagfolk overbeviste om, at disse lægemidler er yderst effektive antidepressiva..

Ifølge en metaanalyse udført af Irving Kirsch et al. Nåede forskellen mellem antidepressiva og placebo kun klinisk betydning ved meget svær depression.

Kirsch henledte opmærksomheden på det faktum, at nogle lægemidler, der ikke er antidepressiva (opiater, beroligende midler, stimulanter, urtemedicin osv.), Har den samme effekt i depression som antidepressiva. Når han fandt, at næsten enhver pille med bivirkninger var lidt mere effektiv til behandling af depression end en inert placebo, antog Kirsch, at tilstedeværelsen af ​​bivirkninger gjorde det muligt for patienter, der deltog i undersøgelserne, at gætte, at de modtog aktiv behandling, ikke en placebo, og dette formodning, som bekræftet af interviews med patienter og læger, førte i nogle tilfælde til en forbedring. Årsagen til, at antidepressiva synes at fungere bedre til behandling af svær depression end i mindre alvorlige tilfælde, skyldes, at patienter med svære symptomer er mere tilbøjelige til at modtage højere doser og derfor oplever flere bivirkninger. effekter.

Resultaterne af Kirschs metaanalyse vakte bred resonans og blev diskuteret både i videnskabelige tidsskrifter og i populære medier.

I et andet aspekt end I. Kirsch, den kendte journalist Robert Whitaker, forfatter af bogen "The Anatomy of the Epidemic: Stimulants, Psychotropic Drugs and the Unbelievable Boom of Mental Disorders in USA", der modtog Association of Journalistic and Publishing Investigations Award i 2011 journalistisk undersøgelse af 2010 (som bemærket af repræsentanter for foreningen, "denne bog er en dybdegående analyse af medicinske og videnskabelige publikationer, der er rig på overbevisende kortfattede eksempler"). Ifølge Whitaker er det brugen af ​​psykotrope medikamenter, der fører til det faktum, at patienter med diagnoser af depression, schizofreni og andre psykiske lidelser begynder at udvikle en "kemisk ubalance".

Whitaker bemærker, at antallet af handicappede patienter med psykiske lidelser er steget markant siden midten af ​​1950'erne - fra det tidspunkt, hvor psykotropiske stoffer begyndte at blive brugt - og psykiske sygdomme begyndte ofte at gå på et kronisk kursus. Årsagen til dette skyldes ifølge Whitaker effekten af ​​lægemidler på neurotransmittere: især når SSRI-antidepressiva øger niveauet af serotonin i synapser, forårsager dette kompenserende ændringer (på baggrund af negativ feedback). Som svar på et højt niveau af serotonin begynder neuronerne, der udskiller det (presynaptiske neuroner), at udskilles mindre, og de postsynaptiske neuroner bliver ufølsomme over for det.

Efter adskillige uger med indtagelse af psykotrope stoffer bliver hjernens kompenserende indsats ineffektive, og der opstår bivirkninger, der afspejler lægemidlets virkningsmekanisme. For eksempel kan SSRI'er forårsage episoder med mani på grund af overskydende serotonin. Efterhånden som bivirkninger vises, behandles de ofte med andre medikamenter, og mange patienter får til sidst en cocktail af psykotrope medikamenter, der er ordineret til en cocktail af diagnoser (ordineret ”humørstabilisatorer” med en diagnose af ”bipolær affektiv lidelse” osv.).

Som et resultat, ved langvarig brug af psykotrope medikamenter, forekommer langvarige ændringer i funktionen af ​​neuroner. Ifølge Whitaker er det ekstremt vanskeligt at trække sig tilbage fra narkotika, fordi når de holder op med at tage, forbliver kompensationsmekanismer uden nogen modstand. Hvis SSRI-gruppens antidepressiva stoppes, falder niveauet af serotonin hurtigt, da presynaptiske neuroner ikke udskiller det i normale mængder, og postsynaptiske neuroner ikke allerede har tilstrækkelige receptorer til det. (Tilsvarende kan dopaminniveauerne stige, når antipsykotiske stoffer trækkes tilbage.)

Alle disse faktorer fører ifølge Whitaker til en iatrogen (dvs. utilsigtet medikamentinduceret) epidemi med hjernedysfunktion.

I de tidlige 1990'ere foreslog den berømte amerikanske psykiater, forfatter af mange videnskabelige artikler, bøger og artikler, udgiver, medlem af den amerikanske psykiatriske forening Peter Breggin problemer i forskningsmetodikken for selektive serotonin genoptagelsesinhibitorer. Allerede i 1991 argumenterede han i sin bog "Mit svar på Prozac" (Engelsk Talking Back to Prozac), at at tage Prozac forårsager manifestationer af vold, selvmordstanker og maniske tilstande. Breggin udviklede dette emne i mange efterfølgende bøger og artikler i relation til alle nye antidepressiva. I 2005 begyndte den amerikanske Food and Drug Administration at kræve en sort boks på emballagen af ​​antidepressiva til SSRI med en advarsel om forholdet mellem at tage stoffet og selvmordsadfærd hos børn. Senere udvidede denne advarsel også til unge voksne (i USA - fra 18 til 21 år gamle). Sammen med de nævnte sorte rammer er der også kommet nye generelle advarsler. De angav mange andre negative effekter, som først blev identificeret af Breggin i hans bog Toxic Psychiatry: Food and Drug Administration understregede medikamentinduceret fjendtlighed, irritabilitet og maniske tilstande ". I 2006 udsendte det advarsler til voksne forbrugere af paroxetin. Kontoret trak disse foranstaltninger først 15 år efter, at Breggin først skrev om emnet..

Breggin argumenterede også for, at antidepressiva faktisk ikke har en terapeutisk virkning, og at indtrykket af, at de fungerer, skabes af placeboeffekten og i nogle tilfælde af midlertidig lindring på grund af den eufori eller følelsesmæssige udflatning, de forårsager..

I modsætning til Breggins bog, My Answer to Prozac, som næsten blev ignoreret af pressen efter dens frigivelse, fik Prozac Backlash, et kritisk arbejde om SSRI'er fra Harvard-psykiater Joseph Glenmullen, bred mediedækning. Breggin klagede over dette i sin næste bog, The Antidepressant Fact Book:

Den videnskabelige analyse, der blev udført af Glenmullen i 2000 vedrørende, hvordan SSRI'er kan forårsage selvmordsintentioner, vold og andre adfærdsafvik, er dybest set den samme som analysen i mine tidligere detaljerede analysestudier... hundreder af mine optrædener i medierne og i mit vidnesbyrd i retssager, som Glenmullen også havde adgang til. Derudover interviewede Glenmullen min kone og medforfatter af mit arbejde, Ginger Breggin, for at skaffe materiale til sin bog; vi sendte ham forskningsdokumenter fra vores samling, som han ikke kunne have fået på nogen anden måde. Til vores skuffelse udelukker Glenmullen bogstaveligt talt vores deltagelse i sin bog, hvor han aldrig nævner min forfatterskab af mange af de ideer, han fremmede, og ikke anerkender mine resultater...

Ikke desto mindre er hans bog meget nyttig... ”Glenmullen besvarede aldrig Breggins påstande, som ikke forhindrede dem i at tale på den årlige konference (i Queens, New York, 2004) fra International Center for Research in Psychiatry and Psychology. Breggin roser stadig Glenmullens arbejde.

I 2002 blev Breggin ansat som ekspert for et af de overlevende ofre for massakren på Columbine School i en sag mod producenter af antidepressiva fluvoxamine (Luvox). I sin tale bemærkede Breggin: "... Eric Harris [en af ​​dræberne] led af en affektiv lidelse forårsaget af at have taget et psykotropisk stof (specifikt Luvox) med depressive og maniske manifestationer, der nåede et psykotisk niveau med aggression og selvmordshandlinger".

En analyse efter mortem fra Eric Harris afslørede et terapeutisk niveau af fluvoxamin i hans blod. Tidligere tog Harris også en anden antidepressivum, som en læge havde ordineret til ham - sertralin (zoloft). P. Breggin hævdede, at et eller begge af disse stoffer kunne have udløst Harris 'handlinger, og at bivirkningerne af disse stoffer inkluderer øget aggressivitet, manglende anger og beklagelse, depersonalisering og maniske tilstande. Ifølge The Denver Post udtrykte dommeren utilfredshed med eksperters erklæringer. I sidste ende blev retssagen afsluttet under forudsætning af, at producenter af luvox donerer USD 10.000 til fordel for American Cancer Society.

Paul Andrews, en evolutionær biolog ved McMaster University, påpegede i en artikel medforfatter og offentliggjort i Frontiers in Psychology (2012) og noterede sig den store evolutionære betydning af serotonin og dens rolle i at opretholde kropshomeostase, at serotonin regulerer mange vitale processer (vækst og død af neuroner, aktivering af blodplader og blodkoagulationsprocessen, kropstemperatur, fordøjelse og tarmfunktion, elektrolytbalance, reproduktiv funktion osv.), og at indtagelse af antidepressiva kan føre til mange skadelige sundhedseffekter, mens deres terapeutiske effektivitet til behandling af depression er beskeden. Ifølge P. Andrews er undersøgelser, der hævder at bevise, at antidepressiva bidrager til neurogenese, tvivlsomme; tværtimod er der bevis for, at de forårsager apoptose. Med deres meget moderat effektivitet øger antidepressiva i tilfælde af langtidsbehandling følsomheden for depression hos patienter på grund af kompenserende processer, der opstår på grund af disse langtidsvirkninger af disse lægemidler på serotoninniveauer.

Ifølge data leveret af Paul Andrews var risikoen for tilbagefald på tre måneder for patienter, der fik placebo, kun 21,4%, mens risikoen efter seponering af antidepressiva var 43,3% (for SSRI'er), 47,7% (for SSRI'er), 55,2% (for tricykliske antidepressiva), 61,8% (for fluoxetin) og 75,1% (for MAOI). Paul Andrews peger også på data fra en britisk undersøgelse (Copland et al. 2011), der inkluderede patienter over 65 år (median alder 75 år): risikoen for at dø i løbet af året var 7,04% for mennesker, der ikke tog antidepressiva, 8,12% - for personer, der tager antidepressiva i TCA-gruppen, 10,61% - for folk, der tager SSRI, 11,43% - for at tage andre antidepressiva.

Peter Götsche, en af ​​grundlæggerne af Cochrane Collaboration, professor i design og analyse af klinisk forskning ved Københavns Universitet, forfatter af mere end 70 artikler i førende medicinske tidsskrifter, som f.eks. British Medical Journal og The Lancet, hævder, at afhængighedsproblemet af SSRI'er ikke er mindre alvorligt end før - afhængighed af benzodiazepiner og før dem - af barbiturater. Han nævner, at en reduktion på mere end 50% af indtagelsen af ​​benzodiazepin blev modregnet af en tilsvarende stigning i salget af SSRI'er, og at SSRI'er bruges til næsten alle de samme tilstande som benzodiazepiner: det er blevet mere praktisk for læger at hævde, at mange af de symptomer, der tidligere blev tilskrevet manifestationer af angstlidelser, er repræsenterer faktisk en manifestation af depression og anbefaler derfor SSRI til de samme patienter. Som et resultat blev millioner af patienter afhængige af medicin i denne gruppe. Ifølge Götsche er symptomerne, der opstår ved pludselig afskaffelse af SSRI'er, ofte symptomer på, at der ikke er nogen tilbagefald af depression, men afholdenhed. Han beskylder farmaceutiske virksomheder for stædigt at skjule bevis for afhængighed af SSRI'er, herunder ignorere de tidligste undersøgelser, der viser, at selv sunde frivillige bliver afhængige efter kun et par uger af disse stoffer.

Götsche beskylder også den britiske narkotikaregulator for forkert at repræsentere SSRI-abstinensreaktioner: En analyse af bivirkninger rapporteret af uafhængige forskere viste, at abstinenssymptomer blev klassificeret som moderat i 60% af tilfældene og alvorlige i 20% af tilfældene af den samme britiske regulator, som meddelte offentligheden, at de er lette. Indtil 2003 hævdede den britiske narkotikaregulator, at SSRI ikke var vanedannende, men WHO offentliggjorde samme år en rapport om, at tre lægemidler fra SSRI-gruppen (fluoxetin, paroxetin og sertralin) er blandt de 30 bedste medikamenter med det største potentiale for medikamentafhængighed, nogensinde rapporteret.

En omhyggeligt kontrolleret kohortundersøgelse af patienter med depression (offentliggjort af C. Coupland, P. Dhiman, R. Morriss et al., BMJ) over 65 år viste, at SSRI ofte fører til negative konsekvenser (inklusive forøget dødelighed) end ældre antidepressiva eller manglende behandling.