Olga Bondur

Hvad er incretiner??

I nogle celler i tyndtarmen produceres specielle hormoner, inkretiner. Deres vigtigste handling er at øge mængden af ​​insulin i blodet som svar på et måltid. Der er flere typer incretiner. For os er den måske det vigtigste det glukagonlignende peptid type 1 (GLP-1).

Hvordan fungerer GLP-1??

Forøget insulinsekretion

Stimulering af insulinudskillelse afhænger af niveauet af blodsukker. Hvis blodsukkeret er over normale værdier, øges insulinsekretionen, inklusive på grund af virkningen af ​​GLP-1. Men så snart sukkerniveauet falder til et normalt niveau (ca. 4,5 mmol / l), forsvinder denne effekt af inkretiner. Derfor kan hypoglykæmi ikke forekomme.

Derudover fremmer GLP-1 dannelse af nyt insulin i bugspytkirtelens celler. En række eksperimentelle dyreforsøg har vist, at GLP-1 "gendanner" de samme beta-celler i bugspytkirtlen, som udskiller insulin.

Nedsat glukagon sekretion

Glucagon er et hormon, der også dannes i bugspytkirtelens celler og modvirker insulin. Det øger blodsukkeret på grund af frigivelsen af ​​glukose fra leveren, hvor det blev opbevaret i form af glykogenmolekyler, samt dannelsen af ​​glukose fra fedt og proteiner. Men hvis blodsukkeret ligger inden for normale grænser, realiseres heller ikke denne effekt af incretiner..

Indvirkning på hastigheden i mave-tarmkanalen

Nedsat bevægelighed eller kontraktilitet i fordøjelsessystemet fører til en langsommere tømning af maven og absorption af glukose i tarmen. Som et resultat reduceres sukkerniveauerne efter at have spist. Et andet plus - jo mere GLP-1, jo længere føler personen sig fuld.

Gunstig effekt på hjertet

I undersøgelser med GLP-1-lægemidler blev der observeret en forbedring i myokard ernæring og blodgennemstrømning i væv på grund af "afslapning" af arterier, der fører blod til hjertemuskelen.

Effekt på leveren og musklerne

GLP-1 reducerer dannelsen af ​​glukose fra fedt og proteiner i leveren, fremmer "opsamling" af glukose fra blodet af muskel- og leverceller.

Effekt på knoglevæv

GLP-1 reducerer intensiteten af ​​de processer, der er involveret i ødelæggelse af knoglevæv.

Effekt på hjernen

GLP-1 virker på midten af ​​mætning i hjernen. Som et resultat opstår en følelse af fylde hurtigere, hvilket fører til et fald i mængden af ​​forbrugt mad og derved til vægttab

Hvad er incretin-mimetik, og hvorfor er de nødvendige?

Incretins "levetid" er meget kort - fra 2 til 6 minutter. Efter at de er ødelagt af et specielt enzym - type 4 dipeptidylpeptidase (DPP-4). For at "forlænge" effekten af ​​inkretiner blev der udviklet medikamenter, der lignede i struktur som GLP-1, men ikke udsat for DPP-4. Således kan de handle i kroppen meget længere. Sådanne lægemidler kaldes mimetik (mimetik, græsk. Mimetes - imitativ) inkretin eller analoger af GLP-1. Alle inkretinomimetika administreres subkutant ved hjælp af en speciel injektionssprøjte. Administreringsteknikken ligner den, når man bruger insulinpenne med insulin.

I øjeblikket anvendes følgende GLP-1-analoger i Rusland til behandling af type 2-diabetes mellitus:

  • Bayeta (exenatid) - 2 gange om dagen, startende med en dosis på 5 μg med en efterfølgende stigning til 10 μg morgen og aften;
  • Victoza (liraglutid) - 1 gang om dagen, 0,6 mg en gang om ugen, forøg derefter til 1,2 mg og om nødvendigt til 1,8 mg;
  • Lixumia (lixisenatid) - 10 og 20 mcg en gang dagligt;
  • Trulicitet (dulaglutid) 0,75 og 1,5 mg en gang om ugen.

Baeta og Victoza-lægemidler var de længste anvendte i Den Russiske Føderation, resten af ​​dem er for nylig blevet registreret til behandling af type 2-diabetes. Andre lægemidler fra denne gruppe, for eksempel semaglutid, undersøges aktivt. Nogle af dem bruges allerede i nogle europæiske lande, f.eks. En særlig form for exenatid under handelsnavnet Budereon, som kræver introduktion af en gang om ugen.


Liraglutide og dets sammenligning med andre lægemidler


I en stor sammenlignende undersøgelse af LEAD (Liraglutid-virkning og handling i diabetes) blev effekten af ​​liraglutid (Viktoza) sammenlignet med metformin, glimepirid, rosiglitazon og placebo. Anvendelsen af ​​liraglutid førte til et større fald i niveauet af HbA1c, bidraget til et mere markant vægttab. Forskere studerede også effektiviteten og sikkerheden ved kombinationer af Viktoza med metformin, rosiglitazon og glimepirid..

LEAD-6-undersøgelsen sammenlignede virkningerne af exenatid (Bajta) i en dosis på 10 μg 2 gange om dagen og liraglutid i en dosis på 1,8 μg per dag. I gruppen, der modtog liraglutid, var der et mere signifikant fald i HbA1c, såvel som et større antal patienter, der har nået målet blodsukkerniveau.

Til behandling af fedme anvendes medikamentet liraglutid i en dosis på 3 mg pr. Dag med succes (Saksenda).


Liraglutid har vist sig at være yderst effektivt til behandling af ikke-alkoholisk fedtleversygdom i Lira-NAFLD-undersøgelsen..

Almindelige bivirkninger af incretin-mimetik:

GLP-1 er strengt kontraindiceret i:

  • graviditet
  • type 1 diabetes;
  • ketoacidose;
  • tilstedeværelsen af ​​pancreatitis, bugspytkirtelkræft;
  • tilstedeværelsen af ​​medullær thyreoideacancer i en personlig eller familiehistorie;
  • tilstedeværelsen af ​​multiple endokrine neoplasiasyndromer (MEN);
  • alvorlig skade på leveren, nyrerne.

Ubestridte fordele:

  • høj effektivitet;
  • vægttab;
  • minimal risiko for hypoglykæmi.

Minusser:

  • høj pris;
  • injektionsvej.

Glukagonlignende peptidagonister 1

Kasymalieva R., Shalakhanova Z., Seitmatova G., Baimagambetov A.

Overalt i verden øges byrden af ​​diabetes type 2 gradvist gradvist sammen med en stigning i fedme- og aldringspopulationer. Hvert år udvikler 7 millioner mennesker diabetes. Dette øger antallet af patienter med diabetes med 2 personer hvert 10. sekund..

Diabetes mellitus er en multisystemforstyrrelse, der er forbundet med en næsten dobbelt stigning i risikoen for uønskede kardiovaskulære resultater, herunder koronar hjertesygdom, slagtilfælde og hjerte-kar-dødelighed. Diabetes mellitus (DM) er forbundet med en stor sandsynlighed for at udvikle hjerte-kar-komplikationer hos patienter med koronar hjertesygdom (CHD): i 75% af tilfældene er det årsagen til hospitalisering og i 80% af tilfældene - dødelige resultater. Risikoen for hjerte-kar-komplikationer øges, når et antal risikofaktorer, der er forbundet med type 2-diabetes (T2DM), øges, inklusive for højt blodsukker, overvægt, fedme, højt blodtryk og lipidmetabolismesygdomme. Kun ca. 10 procent af mennesker med T2DM er i stand til at kontrollere alle fire af disse risikofaktorer forbundet med hjerte-kar-sygdom. En række undersøgelser har vist, at mennesker med diabetes har en livslang risiko for at udvikle hjerteinfarkt, hvilket giver os mulighed for at betragte diabetes som "den iskæmiske ækvivalent af hjertesygdomme." Ifølge statistikker er det kendt, at middelaldrende mænd med diabetes lever 6 år mindre, kvinder 7 år, sammenlignet med patienter uden diabetes. I tilfælde af en kombination af type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdomme er forventet levealder næsten halveret. I betragtning af omfanget af den udviklende ikke-infektiøs diabetesepidemi er der et behov for at udvikle en patogenetisk bestemt, effektiv terapeutisk behandlingsalgoritme, der kan opnå kompensation ikke kun for kulhydratmetabolisme, men også til forebyggelse af mikro- og makrovaskulære komplikationer af denne sygdom. I dette tilfælde bør prioriteringen af ​​valg af terapeutiske stoffer til behandling af diabetes være effektiviteten af ​​lægemidler med deres sikkerhed for patienter.

Som du ved er det store flertal af patienterne ikke i stand til at nå målniveauet for glyceret hæmoglobin. Et progressivt fald i b-cellemasse, dyslipidæmi, forstyrrelser i hæmostase-systemet, fald i antioxidant-systemreserver, akkumulering af frie radikaler og som et resultat, kronisk hyperglykæmi udløser en kaskade af uønskede hændelser, der resulterer i endotel-dysfunktion, tidlige aterosklerotiske vaskulære læsioner, hvilket forårsager en høj risiko for hjerte-kar-hændelser. I betragtning af alt det ovenstående er det åbenlyst, at selv om opnåelse og opretholdelse af stabil normoglykæmi fører til forebyggelse og afmatning af progressionen af ​​mikro- og makrovaskulære komplikationer, ud fra synspunktet om moderne ideer om langvarig kontrol af diabetes mellitus, er det kun tilstrækkeligt at opnå det optimale niveau af glycæmi. Fra dette synspunkt giver udseendet og introduktionen til praksis af medicin med incretin-klasse nye muligheder for at håndtere denne sygdom.
Dette år markerer 112-årsdagen for det ”enestående eksperiment”, der blev udført den 16. januar 1902 af Bayliss og Starling, hvor det blev vist, at når alle nerveforbindelser mellem organerne i mave-tarmkanalen skæres, stimulerer introduktionen af ​​syre i tyndtarmen sekretionen af ​​bugspytkirtlen. Udtrykket "inkretin" optrådte først i 1932. I 1964 blev "inkretineffekten" først beskrevet i eksperimentet, da responsen fra insulinsekretion var mere udtalt med oral glukose end ved dens intravenøse indgivelse. "Incretin-effekten" fører til forøget glukoseafhængig sekretion af insulin af pankreatiske ß-celler og et fald i glukagonproduktionen med a-celler. Ifølge estimater fra M. Nauck et al. Er ca. 60-80% insulin, der udskilles som respons på fødeindtagelse, en konsekvens af denne virkning..
I 1986 blev der fundet et fald i effekten af ​​incretiner i type 2-diabetes. Data, der indikerer en mangel på incretiner i type 2-diabetes, er grundlaget for at overveje lægemidler, der forbedrer den inkretoriske virkning som et nyt terapeutisk princip i behandlingen af ​​diabetes. Denne situation dikterer behovet for at skabe nye medikamenter baseret på virkningerne af inkretinhormoner, der ikke kun tillader eliminering af metabolske forstyrrelser, men også bevarer den funktionelle aktivitet af pancreasceller, stimulerer og aktiverer de fysiologiske mekanismer for glukoseafhængig insulinudskillelse og undertrykkelse af glukagon.
De fysiologiske virkninger af glukagonlignende peptid -1 (GLP-1) realiseres efter dets interaktion med specifikke receptorer placeret i mange organer og væv, herunder bugspytkirtlen, maven, tyndtarmen, hjerne, hypofysen, lungerne, nyrerne, hjertet. En anden vigtig fysiologisk virkning af GLP-1 er dens virkning på sekretionen af ​​glukagon. GLP-1 ved hjælp af den glukoseafhængige mekanisme undertrykker sekretionen af ​​glucagon af pancreas-a-celler. Nylige undersøgelser har afsløret følgende virkninger af GLP-1: øger massen af ​​ß-celler og fremmer differentieringen af ​​kanalforfaderceller; hæmmer apoptose af ß-celler. GLP-1 bremser hastigheden for gastrisk tømning ved at binde til receptorer i hjernen og stimulere parasympatiske nerver, hvilket i sidste ende fører til hurtig mættethed, undertrykkelse af appetit og vægttab. GLP-1 har også adskillige effekter på hjerte-kar-parametre: kontraktil funktion af venstre ventrikel (kliniske studier har vist positive effekter med ikke-iskæmisk myokardisk skade), anvendelse af GLP-1 før og efter iskæmi reducerer området med postiskemisk hjerteskade, GLP-1 reducerer kropsvægt, blodtryk, normaliserer lipidprofil, GLP-1 reducerer endotel-dysfunktion og demonstrerer positive effekter på åreforkalkningsmodeller.
Den eneste analog er 97% homolog med nativt GLP-1 er liraglutid (Viktoza). Victoza® blev lanceret i 2009 og fås i mere end 60 lande over hele verden. I øjeblikket modtager mere end 750.000 patienter Victoza® på verdensplan. Som en ny klasse af antidiabetika viste han potentielle hjertebeskyttende virkninger i både dyremodeller og tidlige kliniske studier. Det langvarige, dobbeltblinde forsøg med LEADER blev designet til at evaluere de kardiovaskulære virkninger af Victoza® versus placebo og ud over behandlingen af ​​T2DM. LEADER startede i september 2010. 9340 patienter fra 410 centre i 32 lande er inkluderet i denne undersøgelse. Gennemsnitsalderen for patienterne var 64,3 ± 7,2 år, hvoraf 64,3% var mænd, kropsmasseindekset var 32,5 ± 6,3 kg / m2. I alt 7592 patienter (81,3%) havde en historie med IHD. 1748 (18,7%) var i højrisikogrupper, men der var ingen historie med IHD. LEADER forventes at give pålidelige data om den kardiovaskulære sikkerhed ved liraglutidterapi til patienter med type 2-diabetes..
Effekten og sikkerheden af ​​liraglutid er vist i seks randomiserede kontrollerede forsøg (LEAD). Det er vigtigt at bemærke, at risikofaktorer, der bidrager til hjerte-kar-sygdomme, såsom fedme, hypertension, dyslipidæmi, ofte findes hos patienter med type 2-diabetes. Antidiabetiske behandlingsregimer bør således ideelt ledsages af gunstige profiler for hjerte-kar-sikkerhed og ikke føre til en stigning i kropsvægt. LEAD-programmet vurderede risikoen for hjerte-kar-komplikationer under liraglutid-terapi, såsom kropsvægt, systolisk blodtryk (SBP), diastolisk blodtryk (DBP), hjerterytme (HR) og kardiovaskulære begivenheder (arytmier, hjertesvigt, hjerteinfarkt eller død). Hvert af disse slutpunkter overvejes individuelt for hver af GLP-1-receptoragonisterne og afspejles i nedenstående tabel..

Et markant fald i kropsvægt på grund af tab af visceralt fedt blev vist ved anvendelse af liraglutid i en dosis på 1,8 mg (LEAD 1-5). Det er kendt, at kontrol med arteriel hypertension kan reducere risikoen for død af hjerte-kar-sygdomme hos patienter med diabetes. Aktivering af GLP-1-receptoren kan nedsætte den renale absorption af natrium. Seks LEAD-undersøgelser har vist et fald i SBP og DBP hos patienter med type 2-diabetes, når liraglutid er inkluderet i behandlingsregimen. En anden biomarkør forbundet med CVD-risiko er lipidprofilen. En metaanalyse af alle seks LEAD-forsøg viste, at liraglutid efter 26 ugers behandling signifikant reducerede niveauet for total kolesterol, triglycerider, LDL sammenlignet med den indledende (p Andre materialer i denne kategori: “ANALYSE AF DIABETER FOR DIABETER I PASIENTER MED ISCHEMISK HJERTESYGDOM OPLYSNINGER OM KARDIOLOGI-DEPARTEMENTET FOR SKEMAET I Byens kliniske hospital nr. 1 FOR ALMATISVURDERING AF RISIKOFAKTORER I UDVIKLINGEN AF DIABETISK POLYNEUROPATI »

Glukagonlignende peptidagonister 1

Enteroglucagon er et peptidhormon fra secretin-familien. Andenavn glucagonlignende peptid-1 (GLP-1).

Enteroglucagon (glucagonlignende peptid-1) produceres af L-celler i ileum og colon. Enteroglucagon henviser til inkretiner, det vil sige, at den produceres som respons på fødeindtagelse. Enteroglucagon-sekretionsstimulerende stoffer er triglycerider såvel som kulhydratkulhydrater. Intravenøs glukose påvirker ikke sekretionen af ​​enterolglucagon.

Enteroglucagon (glukagonlignende peptid-1) påvirker mange forskellige processer, der forekommer i kroppen. I maven hæmmer det sekretionen af ​​saltsyre af foringcellerne og svækker også den motoriske aktivitet i maven. I bugspytkirtlen stimulerer enteroglucagon insulinproduktionen, hæmmer sekretionen af ​​somatostatin og glucagon og forårsager andre effekter. Enteroglucagon fungerer også som mægler for en række processer i centralnervesystemet, hjerte-kar-system, skjoldbruskkirtel, lunger, nyrer og andet.

Enteroglucagon-indhold og antallet af enteroglucagon-producerende celler i fordøjelsessystemet (S.R. Bloom, J.M. Polak; G.F. Korotko):

GLP-1. Glucagon-lignende peptid-1. Enteroglucagon

Patofysiologisk tilgang til behandling af type 2-diabetes

En strategisk tilgang til behandling af type 2-diabetes mellitus (T2DM) involverer en tidlig og effektiv intervention (intervention) mod kronisk hyperglykæmi. I dag er der ingen i tvivl om, at det er kronisk hyperglykæmi, der er ansvarlig for vaskulære komplikationer ved diabetes type 2. Til dette formål har mange nationale og internationale diabetiske foreninger identificeret en målindikator for glyceret hæmoglobin (HbA1c) - en integreret indikator for tilstanden af ​​kulhydratmetabolisme i en relativt lang periode :

ANAES - Frankrig: [+] Åbn spoiler Fysiologiske virkninger af GLP-1
De fysiologiske virkninger af GLP-1 realiseres efter dets interaktion med specifikke receptorer placeret i mange organer og væv, herunder bugspytkirtlen, maven, tyndtarmen, hjerne, hypofyse, lunger, nyrer, hjerte. Det vigtigste målorgan for GLP-1 er Langerhans holme. Den insulinotropiske aktivitet af GLP-1, som klart afhænger af niveauet af glycæmi, realiseres ved interaktionen af ​​GLP-1 med specifikke receptorer lokaliseret på b-cellemembranen. Det skal bemærkes, at GLP-1 aktiverer glucokinasegenet og genet, der koder for glukosetransportøren GLUT 2, som er ansvarlige for den intracellulære mekanisme for insulinsekretion.

GLP-1-infusion forårsager et fald i blodsukkerkoncentrationen til fastende glycæmi. Så snart niveauet af glycæmi falder og nærmer sig normale værdier, ophører effekten af ​​GLP-1 på insulinsekretion.

En klinisk vigtig konsekvens af afhængigheden af ​​virkningerne af GLP-1 på blodglukose er således, at GLP-1 ikke kan forårsage alvorlig hypoglykæmi. Virkningen af ​​GLP-1 fremmer en tilstrækkelig sekretorisk respons af ß-celler på glukose. Denne vigtige egenskab ved GLP-1 kan forbedre ß-cellers evne til at opfatte glukose og deres sekretoriske respons på glukose hos patienter med NTG. Der er et omvendt forhold mellem fødevaresekretion af GLP-1 og en stigning i insulinresistens.
En anden vigtig fysiologisk virkning af GLP-1 er dens virkning på sekretionen af ​​glukagon. GLP-1 glukoseafhængig mekanisme inhiberer glukagon-sekretion med pancreas-a-celler.
Således regulerer GLP-1 plasmaglucosekoncentrationen, modulerer sekretionen af ​​både insulin og glukagon, det vil sige det er nødvendigt både for normal glukosetolerance og for tilstrækkelig postprandial insulinsekretion.

Nylige undersøgelser har afsløret følgende effekter af GLP-1:

potenserer glukoseafhængig insulinudskillelse;
forbedrer biosyntesen af ​​insulin;
øger insulingenekspression;
øger ekspressionen af ​​gener, der er vigtige for funktionen af ​​ß-celler (glucokinase, GLUT 2 osv.);
det har en mitotisk virkning på ß-celler og fremmer differentieringen af ​​kanalprogenitorceller;
inhiberer apoptose af ß-celler;
hæmmer glucagon-sekretion.

Det er velkendt, at den distale del af tyndtarmen deltager i reguleringen af ​​maven. GLP-1 kontrollerer hastigheden for gastrisk tømning ved at binde til receptorer i hjernen og stimulere parasympatiske nerver. Dette bremser gastrisk tømning, reducerer gastrisk (stimuleret af pentagastrin og ernæringsstimuli) og pancreasudskillelse. Opbremsningen af ​​gastrisk tømning af GLP-1 er lovende med hensyn til et sådant aspekt af behandlingen af ​​diabetes 2 som et fald i glukoseudflugt i den postprandiale periode.

Tilsyneladende er den mest uventede virkning af GLP-1 dens undertrykkelse af absorptionen af ​​mad og vand. Ifølge nylige data er GLP-1 et stærkt anorexigent hormon, der ligner virkning som leptin, og en antagonist af sådanne orexigene hormoner som neuropeptid Y og corticoliberin. GLP-1 er involveret i reguleringen af ​​spiseadfærd, fungerer gennem centrale mekanismer og bidrager til udviklingen af ​​en følelse af fylde.

Klinisk vigtige er de b-cytotrofe virkninger af GLP-1, der er identificeret i dyr. In vitro- og in vivo-undersøgelser i dyremodeller viste den cytoprotektive virkning af GLP-1, herunder en stigning i b-cellemasse, stimulering af holmneogenese og øget differentiering af nye ß-celler fra epitel-progenitorceller fra bugspytkirtlen. Derudover fremmer GLP-1 omdannelsen af ​​ikke-insulinproducerende celler til insulinsekretionsceller. Det normale antal b-celler opretholdes af balancen mellem proliferation og apoptose. For nylig blev det vist, at en af ​​mekanismerne til at øge massen af ​​b-celler netop skyldes den anti-apoptotiske virkning af GLP-1.

I DM 2 er den nedsatte "inkretineffekt" en af ​​de patofysiologiske mekanismer, der fører til utilstrækkelig sekretion af insulin. Ved udførelse af tests med oral og intravenøs glukosebelastning hos patienter med type 2-diabetes var incretinvirkningen næsten fuldstændig fraværende eller reduceret markant. Derfor er det sandsynligt, at utilstrækkelig inkretinfunktion spiller en betydelig rolle i sygdomspatogenesen..
Mekanismerne, der ligger til grund for faldet i inkretineffekten i type 2-diabetes, er forskellige. Teoretisk set kan en inkretinfejl opstå på grund af nedsat sekretion eller en accelereret metabolisme af hormoner eller et fald i følsomhed over for dem.

I studier af patienter med type 2-diabetes blev der påvist en meget signifikant krænkelse af sekretionen af ​​GLP-1 som respons på fødeindtagelse.
Indgivelse af exogen GLP-1 gendanner det normale insulinrespons på glukose hos patienter med diabetes type 2. Det er yderst vigtigt at bemærke, at de fysiologiske virkninger af GLP-1 inkluderer påvirkning af næsten alle velkendte patofysiologiske lidelser i type 2-diabetes, nemlig ß-celledysfunktion, reduceret "Incretin-virkning"; hypersekretion af glukagon, accelereret gastrisk tømning; øget appetit og overvægt; progressivt fald i ß-cellemasse.


Baeta er et ideelt inkretomimetikum til behandling af diabetes 2
Bevis for en mangel på incretiner i type 2-diabetes er grundlaget for at overveje lægemidler, der øger den inkretoriske virkning, som et nyt terapeutisk princip i behandlingen af ​​diabetes. I en nylig undersøgelse blev det demonstreret, at indgivelse af GLP-1 til patienter med diabetes type 2 fuldt ud kan normalisere b-cellers følsomhed over for glukose, såvel som delvist gendanne den mistede første fase af insulinsekretion og fuldstændigt den anden fase af insulinudskillelse under den hyperglykæmiske "klemme" -test.

I øjeblikket er nye terapeutiske tilgange til behandling af diabetes mellitus 2 også forbundet med moduleringen af ​​GLP-1-niveauaktivitet ved at ordinere analoger og GLP-1-mimetik (exenatid, liraglutid, CJC-1131). Exenatid (Baeta) - et GLP-1-mimetikum, en syntetisk form af hormonet krybdyr exentida-4, er det mest studerede lægemiddel fra denne gruppe [5, 6]. Exentide-4 er et peptid isoleret fra spytkirtlerne i Gila monster-firben (Heloderma fertum), som har 53% homologi med human GLP-1. I modsætning til GLP-1 er lægemidlet resistent over for DPP-IV på grund af funktionerne i aminosyresekvensen (glycin i 2. position) [10, 11, 12].

I forskellige kliniske studier blev det vist, at virkningerne af Byeta er uafhængige af varigheden og sværhedsgraden af ​​diabetes [3, 6]. Subkutan administration af Baeta ledsages af opnåelse af metabolisk kontrol og en stigning i insulinfølsomhed, et fald i appetit, et fald i kropsvægt, et fald i glukagon-niveauet og FFA [2, 4, 5].

I en nylig undersøgelse med patienter med type 2-diabetes blev der i gruppen af ​​patienter, der modtog s / c 10 mg Bayeta, opnået et fald i HbA1c-niveau på 0,9%, hos dem, der fik 5 mg Bayeta med 0,6%. HbA1c-niveau Du skal registrere dig for at se links

GLP-1. Glucagon-lignende peptid-1. Enteroglucagon

Abstrakt
Endogtnious glukagonlignende peptid-1 (GPL-1) er en inkretinhormon, der spiller en impotetent rolle i at opretholde bugspytkirtelfunktion så væg som kaloriindtagelse. Siden fremkomsten af ​​GLP-1-receptoragonister, der er modstandsdygtige over for dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) (nedbrydning, er det blevet klart, at deres kroniske anvendelse fremmer negativ energibalance. Med hensyn til deres effekter på kropsvægt, er GLP's vigtigste virkning -1-agonister medieres via deres hæmning af at spise. I søgning efter den underliggende mekanisme af GLP-1-receptor agonistinduceret anorexisk effekt har forskere opdaget veje i det centrale nervesystem såvel som i periferien. Denne anmeldelse beskriver nye
kendskab til et perifert endokrin GLP-1-system, der medierer sin aktivitet gennem en central stigende GLP-1-vej og målretning af hypothalamiske steder involveret i reguleringen af ​​energi-homeostase. Således perifere
og centrale GLP-1-følsomme veje ser ud til at være organiseret til at samarbejde hjælpe med at kontrollere fødeindtagelse og kropsvægt.

Br J Diabetes Vasc Dis 2008; 8 (Suppl 2): ​​S34 - S41
Nøgleord: glukagonlignende peptidagonister, dipeptidyl pepti-
dase 4, insulinresistens, fedme, type 2-diabetes, vægttab

Introduktion
Fedme, især abdominal fedme, er forbundet med adskillige metaboliske abnormiteter, herunder insulinresistens og type 2-diabetes. Fedme, defineret af kropsmasseindeks 30
kg / m2 eller derover, er temmelig svagt forbundet med øget risiko for metaboliske afvigelser, hvorimod akkumulering af intra-abdominal (mesenterisk) fedt er en langt stærkere forudsigelse af svækket
glykæmisk kontrol 1,2 Heldigvis er der gode beviser for, at det at tabe sig er et effektivt middel til at forbedre insulinsensitiviteten og dermed reducere risikoen for fedme-associeret diabetes. Vægttab induceret med så forskellige måder som gastrisk kirurgi, farmakoterapi og livsstilsinterventioner, inklusive træning, resulterer alle i bedre glykæmisk kontrol og reduceret risiko
af diabetes type 2. 3–6 Ud over insulinresistens er type 2-diabetes også forbundet med nedsat ß-cellefunktion. Således ville den ideelle antidiabetika-behandling forbedre glukosebortskaffelse og ß-cellefunktion, samtidig med at kroppen reduceres.

Agonister, der virker via stimulering af GLP-1-receptoren, sammensætter en interessant, innovativ klasse af antihyperglykæmiske midler, når de adresserer pancreasfunktion såvel som kaloriindtagelse. 7.8 Andre artikler i denne publikation gennemgår grundige direkte og indirekte handlinger af GLP-1 efter β -cellefunktion (se Holst s. S10 - S18 og Gallwitz s. S19 - S25), hvorimod denne artikel vil koncentrere sig om GLP-1 agonist-induceret vægttab. Klinisk erfaring opnået
ved anvendelse af exenatid viser, at en bestemt undergruppe af personer med type 2-diabetes er særlig følsom over for GLP-1 agonist-induceret vægttab, hvilket ser ud til at være
9 Omvendt er vægttab ikke forbundet med hæmmere af DPP-4. Således ser det ud til, at højere end-normale fysiologiske niveauer af GLP-1-agonister er nødvendige for at opnå det ønskede vægttab for at overvinde denne nhibition.

Den første antydning om den potentielle rolle af endogen GLP-1 i regulering af metabolisk kontrol blev givet ved observationen, at GLP-1 fungerer som en ileal brems ved at reducere gastrisk motilitet og dermed levering af kalorier til absorberende sektioner af tyndtarmen. dyr, blev intravenøs infusion af GLP-1 påvist at reducere kaloriindtagelse og udløse for tidlig mættethed og følelse af fylde. 11 Få år før disse kliniske farmakologiske eksperimenter antydede undersøgelser med gnavere, at hjernen er udstyret med GLP-1-følsomme steder fremkalde negativ energibalance.
[+] Åben spoiler Fedme, især abdominal fedme, er forbundet med
adskillige metaboliske abnormiteter, herunder insulinresistens
og type 2-diabetes. Fedme, defineret af kropsmasseindeks 30
kg / m2 eller derover, er ret svagt forbundet med øget risiko
af metaboliske afvigelser, hvorimod intra-abdominal (mesen-
terisk) akkumulering af fedt er en langt stærkere prediktor for svækket
glykæmisk kontrol 1,2 Heldigvis er der gode bevis for, at
at tabe sig er et effektivt middel til forbedring af insulin sen-
sitivitet og dermed faldende risiko for fedme-associeret diia-
bêtes. Vægttab induceret på så forskellige måder som gastrisk
kirurgi, farmakoterapi og livsstilsinterventioner, herunder
træning, alt resulterer i bedre glykæmisk kontrol og reduceret risiko
af diabetes type 2–6 Ud over insulinresistens, type 2
diabetes er også forbundet med nedsat ß-cellefunktion. Dermed
den ideelle antidiabetiske terapi ville forbedre bortskaffelse af glukose
og ß-cellefunktion, mens kropsvægten reduceres.

Agonister, der virker via stimulering af GLP-1-receptoren
komponere en interessant, innovativ klasse af antihypergly-
Kemiske stoffer, da de også adresserer bugspytkirtelfunktionen
som kaloriindtagelse 7,8 Andre artikler i denne publikation thor-
bør gennemgå direkte og indirekte handlinger fra GLP-1 på
β-cellefunktion (se Holst s. S10 - S18 og Gallwitz s.
S19 - S25), hvorimod denne artikel koncentrerer sig om GLP-1
agonist-induceret vægttab. Klinisk erfaring opnået
med anvendelse af exenatid viser, at en bestemt sub-
sæt af personer med type 2-diabetes er især følsomme
til GLP-1 agonist-induceret vægttab, hvilket ser ud til at være
robust opretholdt. 9 Omvendt er vægttab ikke associeret-
hos hæmmere af DPP-4. Således ser det ud til, at højere-
end normale fysiologiske niveauer af GLP-1 agonister er
kræves for at opnå det ønskede vægttab for at overvinde dette
inhibering.

Den første antydning om en potentiel rolle af endogen GLP-1 i
regulering af metabolisk kontrol blev givet ved observationen
at GLP-1 fungerer som en ileal brems ved at reducere gastrisk motilitet
og dermed levering af kalorier til absorberende sektioner af
tyndtarme 10 Hos mennesker, intravenøs infusion af GLP-1
blev påvist at reducere kaloriindtagelse og udløse pre-
moden metthed og følelse af fylde 11 Et par år før
disse kliniske farmakologiske eksperimenter, undersøgelser i gnavere
antydet, at hjernen er udstyret med GLP-1-følsomme steder
fremkalde negativ energibalance.

Således intracerebroventrikulær
administration af GLP-1 har vist sig at udløse en potent
anorektisk respons og ved gentagen administration GLP-1
agonister har forårsaget negativ energibalance og vægt
tab.12–15 Hos rotter er halveringstiden for intakt biologisk aktiv GLP-1
er mindre end et minut. Derfor tog det meget store doser af begge
GLP-1 (7-36NH2) eller en gang dagligt, DPP-4-resistent, GLP-1-agonist
liraglutid for at give bevis for, at perifer administration
af GLP-1-agonister inducerer anorexi og vægttab. (7) For syv-
i årevis har det været tydeligt, at kontinuerlig aktivering af
perifere såvel som centrale GLP-1-receptorer inducerer varige
negativ energibalance med deraf følgende vægttab. Præsidenten-
ent review drøfter rollen som det centrale nervesystem GLP-1
receptorer i energihomeostase såvel som perifere
GLP-1 receptorer. Det opsummerer den aktuelle forståelse i en
terapeutisk kontekst for at give et grundigt videnskabeligt perspektiv-
tive på forbedret vægtkontrol med midler, der virker via GLP-1
signalveje.

Centrale GLP-1-systemer i energi-homeostase

De eneste GLP-1-indeholdende nervefibre i hjernen er dis-
tinktpopulation af præ-proglucagon-udtrykkende neuroner
placeret i kernen i den ensomme kanal 16 Det primære input
til hjernestammen GLP-1 neuroner overføres via vagale afferenter-
ing sensorisk input fra den nedre mave-tarmkanal. Det
områder, der primært er målrettet mod hjernestam GLP-1 efferenter, er
mediobasale hypothalamiske kerner og andre områder af det limbiske
system involveret i regulering af kropsvægt homeostase.
Ekspression af GLP-1-receptoren er påvist i det meste af
disse målområder, og autoradiografiske receptorundersøgelser har
afslørede en høj grad af overlapning mellem GLP-1-indeholdende
synaptiske terminaler og GLP-1 bindingssteder i hjernen 17,18


Imidlertid i forbindelse med forståelsen af ​​pre-
proglucagon-afledte peptider og deres rolle i energihjem-
ostase, der findes nogle forskellige uoverensstemmelser. For eksempel høj
densiteter af GLP-1-bindingssteder er til stede i blod - hjerne-bar-
rier-fri circumventricular organer, men disse områder er bemærkelsesværdigt
fri for GLP-1-indeholdende fibre. Med hensyn til potentiale

involvering af energiudgifter, blodet - hjerne-barriere-
Områderne med fri omløbskreds af største interesse
postrema og den medianeminens, der støder op til hypotalen-
amisk bueformet kerne.


For yderligere at forstå den fysiologiske rolle af GLP-1 som en
appetitundertrykkende neuropeptid, der medierer negativ energi
balance, et antal undersøgelser, der anvender stedstyret injektion af
GLP-1 i forskellige hypothalamiske kerner er blevet taget.
I gnavere skal man indgive GLP-1 direkte i dorsomedialet
og paraventrikulære kerner såvel som den laterale hypothalamik
område, resulterede i et dosisafhængigt fald i fodring i
fastet tilstand.19 Der er rejst bekymring over, at GLP-1-associeret
anoreksi er kun et resultat af ikke-specifik modvilje. 20,
denne mulighed forekommer usandsynlig, da GLP-1-induceret anoreksi frembragte
ved stedstyret injektion i hypothalamiske kerner er ikke omfattet-
panied af aversiv opførsel.

I en søgning efter hypothalamisk tjære-
få neuroner af central betydning for GLP-1-induceret anoreksi,
forskere ved Københavns Universitet studerede rotter i
som den hypothalamiske bueformede kerne var blevet fjernet af a
neurokemisk læsion med MSG.21

De buede kerner har havne
to forskellige populationer af leptinfølsomme neuroner: anorexien-
geniske POMC / CART-neuroner og den orexigeniske NPY / AGRP-neu-
rons.22 Leptin formidler sin akutte anorektiske virkning ved aktivering af
POMC / CART-neuroner og inhibering af NPY / AGRP-neuroner.
Da disse neuroner er fraværende i MSG-læsionerede rotter, havde leptin det
ingen indflydelse på fodring af dem 21 Et billede af den nuværende forståelse
af den centrale GLP-1-vej, der er involveret i appetitregulering, er
vist i figur 1.

Vores forståelse af hvilke fysiologiske stimuli er
involveret i at udløse central GLP-1-medieret anoreksi og
negativ energibalance er langt fra komplet. Oprindeligt eksperi-
mentalt arbejde med GLP-1R - / - mus førte til den konklusion, at
GLP-1-receptorer har ingen relevans for regulering af energi
homeostase.23 Bortset fra at understrege den neuronale ledning
ansvarlig for forsvar af kroppens energireserver er overflødig,
omhyggelig gennemgang af fodringsmønstre afslørede, at GLP-1 recep-
tor knockout mus spiser meget langsommere end deres
kolleger af vild type.

Denne observation peger på en rolle
af GLP-1 som et mættesignal fra tarmen til hjernen. Faktisk,
da mekanisk distension af maven udløser aktivering
af hjernestammen GLP-1-holdige neuroner ser det ud til, at de
kan normalt være involveret i måltidets afslutning 24 Udtryk for
hjernestamme preproglucagon mRNA er forhøjet i gnavere med
mangelfuld leptinsignalering, hvilket antyder, at den centrale GLP-1
pathway er del af en modregulerende neuronal pathway acti-
vated at dæmpe den positive energibalance på grund af hyper-
phagia.25

Forestillingen om at øget den centrale GLP-1 tone er
til stede i dyr med leptin-signalmangel understøttes af
farmakologisk bevis, der viser den centrale anvendelse af
GLP-1-receptorantagonisten exendin-9-39 til Zucker-rotter
resulterer i overdreven hyperfagi 25 Den almindelige forarbejdningspat-
terne af preproglucagon i hjernestammen ligner den præs-
ent i enteroendokrine L-celler. Dette mønster giver ækvimolær
mængder oxyntomodulin, glicentin, GLP-1 og GLP-2.16 The
[+] Det er antaget, at det involverede åbne spoiler, der er involveret i processen, er pro-
hormon convertase-1. På grund af tekniske begrænsninger
af mikrodialyse, grundig analyse af GLP-1 omsætning i specifikt
hjernekerner er meget udfordrende.

Perifer GLP-1 i energi-homeostase
En metaanalyse, der opsummerer ni humane fysiologiske undersøgelser
af appetit og fodring hos magre såvel som fede personer med
eller uden forringet glykæmisk kontrol konkluderede, at intra-
venøs infusion af bioaktiv GLP-1 udløser dosisafhængig
anoreksi og subjektivt tab af appetit 26

Den første utvetydige
bevis for, at GLP-1 formidler negativ energibalance og
vægttab hos mennesker blev leveret af en undersøgelse hos personer med
type 2-diabetes, i hvilken GLP-1 blev indsprøjtet subkutant til
6 uger.27 Zander og kolleger demonstrerede det i addi-
til markant forbedring af glykæmisk kontrol, kronisk infusion
af GLP-1 (4,8 pmol kg -1 -1 min -1) i 6 uger blev forbundet med
et beskedent vægttab på 1,9 kg. Vægttabet fremkaldt af
perifer administration af GLP-1 skyldtes overvejende
nedsat appetit, da GLP-1-behandlede individer rapporterede signifikant-
reduceret sult og øget metthed og fylde
rotter, kronisk indgivelse af en gang daglig humant GLP-1
agonist-liraglutid har ingen indflydelse på energiforbruget 7.28
Hos overvægtige minisvin, kronisk dosering med liraglutid
fører til et vedvarende fald i fødeindtagelse gennem hele admin-
istrationsperiode.29 Detaljeret analyse af måltidsstrukturen afsløret
at GLP-1-agonister førte til for tidlig mættethed og dermed indtagelse
af mindre og måske færre måltider. 11.29


Disse observationer provokerede samlet det åbenlyse
spørgsmål: Hvilke mekanismer og hvilke veje er
involveret i formidling af en GLP-1-induceret anoreksisk effekt? Er
de samme uanset administrationsstedet? I
med andre ord er centrale GLP-1 receptorer i hypothalamus
ansvarlig for at mægle den negative energibalance af
perifer administreret GLP-1 eller gør en perifer GLP-1-
Der findes parallelt et følsomt anoreksi-inducerende system
af centralnervesystemet?


Flere observationer understøtter en model, der er kendetegnet ved a
perifert såvel som et centralt GLP-1 følsomt system tilknyttet
med nedsat sult og dermed negativ energibalance.
Husk, at MSG-læsionerede rotter er ufølsomme over for cen-
tral administration af GLP-1.21 Larsen et al. undersøgt
anorektiske effekter af akutte såvel som subkroniske perifere
administration af GLP-1 receptoragonistliraglutid
Liraglutid induceret dosisafhængig anoreksi og vægttab til
samme grad i MSG-læsioner og normale rotter

Dette fund
foreslog, at andre GLP-1-receptorer end dem, der var til stede i
buede kerner er ansvarlige for perifert mediering af GLP-
1 agonist-induceret anoreksi 7 Det forekommer mest sandsynligt, at GLP-1
receptorer, der udløser perifer induceret anorexi, findes
uden for blodet - hjernebarriere, da GLP-1 viser dårlig penetra-
30 exendin-4 trænger imidlertid ind i
blod - hjernebarriere lettere og dermed fysiologisk eksperiment-
iments med denne agent kan muligvis fortolkes forskelligt.31
Det forekommer temmelig usandsynligt, at enten GLP-1-analogen én gang dagligt
liraglutid eller de større GLP-1-agonistmolekyler, såsom albu-
gon og PC-DAC - exendin-4 vil udløse anoreksi via GLP-1
receptorer afskærmet normalt af blod - hjerne barriere.

Den største kilde til cirkulerende bioaktiv GLP-1 er
enteroendokrin L-celle i tyndtarmen og tyndtarmen. Disse
celler syntetiserer de preproglucagon-afledte peptider oxynto-
modulin, GLP-1 og GLP-2 parallelt med PYY. perifert
administreret bioaktiv GLP-1 er kortvarig, da den er hurtig
nedbrudt af enzymet DPP-4.32 Paradoksalt nok endogent
GLP-1 frigivet fra L-celler nedbrydes hurtigt utroligt
tempo som både børsteepitelet såvel som
endotelforing af kapillærerne, der er til stede i stromalkernen
af villus udtrykker høje niveauer af DPP-4.33 Ifølge en
estimer under 20% af den nyligt udskillede GLP-1 (7-36NH2) aktu
allieret når den systemiske cirkulation, fordi tarmen DPP-4
og leverproteaser nedbryder aggressivt den aktive form af
GLP-1.32 Derfor er det fristende at spekulere i, at GLP-1 (7-
36NH2) udøver sin største fysiologiske virkning på steder meget tæt
til dets udgivelsessted, dvs. L-cellen.
I periferien mRNA, der koder for GLP-1-receptorgenet
findes hovedsageligt i den endokrine bugspytkirtel, mave-tarmkanalen
kanal, lunge og nyre 34 I betragtning af inddragelse af perif-
erale sensoriske nervefibre i formidling af GLPs incretin-rolle-
1, men den formodede ekspression af GLP-1-bindingssteder
ved vagale afferenter for nylig har tiltrukket sig en hel del
interesse. Den underliggende farmakodynamiske mekanisme af
virkning af GLP-1-agonister ved insulinsekretion sandsynligvis
forekommer via direkte aktivering af ß-celler. Der er dog rigelig
bevis for at understøtte muligheden for, at vagale sensoriske afferenter
er også involveret i at udløse sekretorisk ß-cellers respons på
måltidsrelaterede pigge af endogent GLP-1. Således administra-
indtræden af ​​GLP-1 direkte ind i portvenen forøges markant
neuronal affyring i vagale efferenter, der inderverer bugspytkirtlen; det her
aktivitet afskaffes fuldstændigt efter afskæring afferents i
den levergren af ​​vagal nerven 35 Intraportal indgivelse-
tration af GLP-1 potentierer insulinresponsen til en intra-
portalglukosebelastning meget mere kraftfuld end systemisk GLP-1
infusion. Dette svar afhænger også af intakt autonomt
innervering af bugspytkirtlen. Disse observationer understøtter
eksistensen af ​​en refleksbue, der medierer GLP-1-effekter på
endokrine responser 36 Arten af ​​GLP-1 følsomme steder i
leveren vurderes. Der er god eksperimentel evi-
anføre, at hepatoportalregionen er udstyret med en glukose
sensor, der også er følsom overfor GLP-1, men det er også tydeligt, at
vagale afferenter, der inderverer leveren såvel som andre dele af
mave-tarmkanalen udtrykker funktionel GLP-1-recept-
tors. 37,38 Således er en stor del af GLP-1-binding i ileum
og kolon kunne være til stede på vagale nervefibre med oprindelse i
nodose ganglion (figur 2).

De vagale afferenter er imidlertid ikke den eneste post af GLP-1
signalering til det centrale nervesystem, som al blod - hjerne-
barrierefrie områder i centralnervesystemet er udstyret
med høje densiteter af GLP-1-receptorer 17 Aktivering af
centrale veje involveret i perifert regulering af appetit
GLP-1 er mulig via vagusnerven såvel som direkte via
område postrema og median eminens 16.39 Perifer administrering-
istration af GLP-1-agonister inducerer aktivering af området
postrema, subpostremaområdet og den dorsomediale del af
kernen i den ensomme kanal (figur 3). Det er værd at bemærke
at prækliniske undersøgelser med gnavere skal fortolkes med
en vis forsigtighed med hensyn til, om de er blevet udført
med nativt GLP-1 (7-36NH2) eller DPP-4-hæmmerresistent GLP-1
agonister såsom exendin-4. Hos rotter systemisk administration af
overdreven doser af exendin-4 inducerer undgåelsesadfærd og
ledsages af en massiv sympatisk reaktion med ele-
vatedt blodtryk, 40 hvorimod systemisk anvendelse af native
bioaktiv GLP-1 fremkalder et forbigående fald i fødeindtagelsen
måske ikke ledsages af smagsaversion eller aktivering af
sympatisk nervesystem 7 I det væsentlige syntetiserer alle peptider-
er placeret i enteroendokrine L-celler i ileum og colon
frigives ved indtagelse af et måltid med en pigge, der er proportional med
den indtagne næringsbelastning. Dog vides mindre om
stimuli, der udløser den sekretoriske respons fra L-celler. Som timen-
ing af GLP-1-spidsen er klart senere end forventet
fra en cephalisk reaktion på indtagelse har forskningsfokus været
hovedsageligt på næringsstoffer og lokal paracrine kontrol.

Normalt
humane individer, cirkulerende niveauer af plasma GLP-1 er tran-
væsentligt forhøjet ved ileal instillation af 60 kcal kulhydrat
eller lipidopløsninger, og stigningen af ​​plasma GLP-1 er tæt korre-
sent for nedsat gastrisk tømning 41 Nogle bevis tyder på
at fedt, især enumættet fedt, har et mere potent
effekt end kulhydrater i stimulering af L-cellefrigivelse af GLP-1,

men der kræves yderligere arbejde for at bekræfte disse observationer-
tioner.42,43 Proteinhydrolysater øger også L-cellefrigivelse af
GLP-1, som er ledsaget af forøget proglucagon mRNA
udtryk.44 De molekylære mekanismer, der forbinder luminal præs-
Det er langt med næringsstoffer til øget sekretorisk aktivitet af L-celler
fra forstået. Imidlertid med identifikationen i L-celler fra
en familie af G-protein-koblede receptorer med fedtsyrer som
deres endogene ligand, yderligere lys er blevet kastet på dette
problem. Hos rotter og mennesker udtrykker enteroendokrine L-celler
GPR120-receptorer, der aktiveres af umættet længe-
kedde fedtsyrer; det skal stadig afgøres, om det indtages
fedt aktiverer på lignende måde disse receptorer


Den luminale natrium- / glukosetransportør SGLT-1 skal
fremme tarm GLP-1 frigivelse. Dette antyder absorption
af glukose er vigtigere end kontakt af glukose med ileal
epitel for respons 46,47 Dog forståelse af
kobling af kulhydrat, især sødmagende sukker, til
GLP-1 sekretion er for nylig blevet udvidet med opdagelsen af
smagsreceptorer og deres signalveje i epitelcellerne
i tyndtarmen 48 For at blive funktionel, smagreceptor pro-
teiner danner dimerer, der afhænger af deres sammensætning for at fremme
smagen af ​​bitter, sød og umami.

L-cellerne udtrykker func-
tionalkomponenter i smagreceptorer til sød og bitter, og
sød-smagende elementer, såsom glukose, saccharose og sucralose,
udløser GLP-1 frigivelse fra den enteroendokrine cellelinje NCI-
H716 på en dosisafhængig måde. 49 Interessant ved blokering-
tilstrækkelig med T1R2 / T1R3 smagreceptordimerer med lactisol, the
GLP-1-frigivende virkning af den ikke-kaloriske sødemiddel sucralose er
helt tabt, hvilket bekræfter responsens specificitet.
Gustducina er et G-protein, der er et af mange nedstrøms intra-
cellulære signalformidlere af smagreceptordimerer. I geneti-
cally modificerede mus, der mangler ekspression af gustducin, har saccharose
ingen inkretineffekt, hvilket indikerer, at smagreceptormedieret
mekanismer er centralt for glukosemedieret GLP-1 frigivelse
Resultaterne af disse undersøgelser har givet forskere nye retningslinjer-
tioner for at øge vores forståelse af, hvordan visse fødevarer indgår-
ve mere kraftfulde incretin handlinger end andre uanset
deres kaloritæthed.

Fysiologisk virkning af GLP

Når GLP-1 er frigivet, påvirker det forskellige fysiologiske handlinger,
hvoraf de fleste er involveret i energi-homeostase. Sammenhængende
forhøjelse af plasma GLP-1 (110 ± 14 pmol / L) via intravenøs
infusion af det bioaktive tGLP-1 (78-107 amid) signifikant
reducerer gastrisk tømning og gastrisk syresekretion. 10 Således
ser ud til, at peptidet fungerer som en prandialt aktiveret ileal
bremse på maven. Hos mennesker er den hæmmende virkning af GLP-1
(7-36) ved gastrisk motilitet er delvis afhængig af en intakt
vagusnerven, da den er markant reduceret hos personer med syv-
ered vagal inervering af maven.50 Det virker intuitivt
så åbenlyst at konkludere, at dyspepsien, der opstår som en
resultat af nedsat gastrisk tømning og gastrisk syresekretion
ville føre til nedsat sult og for tidlig metthed med
den største påvirkning i fodret tilstand. Dog fordi perif-
eral administration af GLP-1-agonister fører også til nedsat
sult og øget metthed i både den fødte og faste tilstand,
det ser ud til, at forsinket gastrisk tømning ikke er den eneste forklaring-
nation af GLP-1 - induceret anoreksi.

Faldende niveauer af visse næringsstoffer er vigtig kompo-
begyndelse af fodring og kortvarig regulering af energi
homøostase. Det centrale nervesystem reagerer på nedsat
plasmaniveauer af glukose og lipider med robust fodring
responser. Disse fænomener er beskrevet som glucopriviske og
lipoprivisk fodring. Lipoprivisk fodring kan være
fremkaldt af en leverføler, selvom sensoriske neuroner responderer-
sible til lipoprivisk fodring kan også distribueres mere udbredt
i bughinderne. Lipoprivisk fodring kræver intakt
vagal innervering af disse strukturer for at udføre dens handling på
centrale fodringsveje 51.52 Derimod er glucoprivisk fodring
fremkaldt via glukosefølsomme neuroner i områder med lavere
hjernestamme, hvor høje densiteter af GLP-1-bindingssteder er præs-
ent. 17,53 Så det er fristende at spekulere i, at cirkulerende niveauer
af GLP-1 kunne også have negativ indflydelse på fodringssvar
fremkaldt af nedsat tilgængelighed af næringsstoffer.

I denne sammenhæng er det interessant, at forskellige gastriske vægt-
tabskirurgier fører til øget postprandial frigørelse af appetit
undertrykkende hormoner såsom GLP-1 og PYY. I en af
første omfattende undersøgelser af dette fænomen, Näslund og
kolleger viste, at patienter, der havde gennemgået jejunoileal
bypass operation som en terapeutisk indgriben mod sygelige
fedme (kropsmasseindeks> 40 kg / m2) vises markeret eleva-
tioner af måltidsinduceret og fastende plasma GLP-1 og PYY
fordelagtig virkning af gastrisk bypass-kirurgi på måltidsinduceret
stigninger i plasma GLP-1 og PYY blev mere udtalt som
tiden gik; det ser ud til, at kirurgisk indgreb tilvejebringer
vedvarende forbedring af metabolisk kontrol ved svær fedme
Det er faktisk muligt, at den gavnlige virkning af gastrisk bypass
kirurgi på energi-homeostase kan tilskrives ikke så meget til
mekanisk fødevarebegrænsning med hensyn til den ændrede postprandial
frigør mønster af anorektiske mave-tarmkanalhormoner som
GLP-1 og PYY. Formelle undersøgelser af appetitfølelse før og
efter gastrisk bypass-operation er sparsomme, men patienter, der har
gennemgået fedme operation rapporteret markerede dråber i sult, som
samt en tidligere indtræden af ​​måltidsinduceret mættethed 56 Derudover har vi
har brug for undersøgelser, der vurderer appetitten hos individer med gastrisk bypass til
som GLP-1 receptorantagonister administreres før
indtagelse af et måltid. Hos patienter, der har gennemgået gastrisk bypass
ved operation, er det usandsynligt, at forhøjede plasmaniveauer af GLP-1 medieres
appetitundertrykkelse via ændret gastrisk motilitet. Dette understøtter
teorien om, at kirurgi fører til ændringer i centrale veje
involveret i appetitregulering.
Der har eksisteret nogen kontroverser om, hvorvidt posten er svækket-
prandial frigivelse af GLP-1 og andre inkretinhormoner spiller a
patofysiologisk rolle i nedsat glukosetolerance. I en af
de første undersøgelser, der vedrører dette problem, Fukase og kolleger
demonstrerede, at overvægtige personer med mild diabetes
reagerede på en oral glukosetoleransetest med overdreven GLP-1
Derimod har en række efterfølgende undersøgelser
nåede til forskellige konklusioner. F.eks. Ranganath og
kolleger demonstrerede, at postprandial GLP-1 sekretion
var lavere hos sunde overvægtige end i givne raske, magre individer
et kulhydratrigt måltid, men der er ingen forskelle mellem grupper i
GLP-1 sekretioner blev set efter et fedtrigt måltid 58 Ligeledes i
en godt kontrolleret undersøgelse, Vilsbшll og kolleger gav enten
små (260 kcal) eller store (520 kcal) måltider til normal vægt eller
overvægtige raske forsøgspersoner og forsøgspersoner med type 1 eller type 2 diia-
bêtes. Alle fire grupper viste stigninger i GLP-1 og GIP
niveauer efter indtagelse af begge måltider, med markant højere
koncentration set i alle grupper efter det store måltid.
Personer med type 2-diabetes udviste imidlertid en formindsket
postprandial plasma GLP-1 respons sammenlignet med matchet
raske overvægtige personer, mens glukoseafhængige
insulinotropiske polypeptidresponser var normale i alt
grupper.59 Derfor synes det åbenlyst, at nedsat måltid-
induceret GLP-1 sekretion kunne til dels forklare dysfunktionel
spisemønstre set hos mange overvægtige personer


Vægttab i kliniske studier af GLP-1-agonister
og DPP-4-hæmmere

Med tilgængeligheden af ​​GLP-1-agonister og DPP-4-hæmmere til
klinisk behandling af type 2-diabetes, har det vist sig, at
de to klasser af agenter har en forskellig indflydelse på energi
homøostase. Mennesker med type 2-diabetes ved hjælp af GLP-1 siden-
nist exenatid har vist sig at opretholde en gennemsnitlig vægt
tab på 5,3 kg i 3,5 år 9 Tilsvarende, omend i kortere undersøgelser,
GLP-1-agonist-liraglutid har vist betydeligt vægttab
(–2,99 kg på liraglutid 1,9 mg / dag mod –1,21 kg på placebo,
p = 0,039) når det blev givet i 14 uger som monoterapi til 163
personer med type 2-diabetes.60

Klinisk erfaring med anvendelse af DPP-4-hæmmere er klart forskellig-
leverer derfra med GLP-1-agonister. DPP-4-hæmmere giver udbytte
lidt mindre forbedring af glykæmisk kontrol end set med
exenatid og liraglutid, skønt head-to-head-komparativt Med tilgængeligheden af ​​GLP-1-agonister og DPP-4-hæmmere til
klinisk behandling af type 2-diabetes, har det vist sig, at
de to klasser af agenter har en forskellig indflydelse på energi
homøostase. Mennesker med type 2-diabetes ved hjælp af GLP-1 siden-
nist exenatid har vist sig at opretholde en gennemsnitlig vægt
tab på 5,3 kg i 3,5 år 9 Tilsvarende, omend i kortere undersøgelser,
GLP-1-agonist-liraglutid har vist betydeligt vægttab
(–2,99 kg på liraglutid 1,9 mg / dag mod –1,21 kg på placebo,
p = 0,039) når det blev givet i 14 uger som monoterapi til 163
personer med type 2-diabetes.60

Klinisk erfaring med anvendelse af DPP-4-hæmmere er klart forskellig-
leverer derfra med GLP-1-agonister. DPP-4-hæmmere giver udbytte
lidt mindre forbedring af glykæmisk kontrol end set med
exenatid og liraglutid, selvom sammenlignende fra hoved til hoved
forsøg er nødvendige, før der kan drages konklusioner
sikkerhed. Imidlertid er det hidtil intet klinisk forsøg med sitagliptin eller
vildagliptin har fremlagt bevis for, at fuldstændig hæmning af
plasma DPP-4 inducerer vægttab hos personer med type 2 diia-
betes.61

Dette kan virke lidt overraskende som mus genetisk
modificeret til ikke at have nogen ekspression af DPP-4 modstå udvikling af diæt-
induceret fedme og nedsat glykæmisk kontrol 62 Det kan muligvis sim-
Vær opmærksom på, at stigningen i plasmaniveauer af GLP-1 opnået med
maksimal inhibering af DPP-4 er utilstrækkelig til at inducere vægttab
men tilstrækkelig til at forhindre yderligere vægtøgning hos overvægtige personer
med type 2-diabetes. Selv vedligeholdelse af kropsvægt i peo-
personer med nedsat glykæmisk kontrol og type 2-diabetes con-
udgør en markant fordel for deres metaboliske status. Det
DPP-4-hæmmere kan give et interessant alternativ til
sulfonylurinstoffer som orale anti-diabetiske behandlinger, der skal anvendes i
kombination med andre orale midler, såsom metformin og
thiazolidindioner. For eksempel kombinationen af ​​DDP-4
hæmmer vildagliptin og peroxisomproliferator aktiveret
receptor y-agonist pioglitazon ser ud til at give bedre gly-
Kemisk kontrol uden en stigning i kropsvægt i sammenligning-
ison med begge midler alene 63 Konklusion
Det endogene GLP-1-system ser ud til at være meget komplekst. Flere bevislinjer antyder, at det perifere GLP-1-følsomme system strømmer ind i de centrale GLP-1-veje og derved organiserer behandlingsmetoden for de to systemer i serie snarere end i parallel. Både som hormon og som neurotransmitter har GLP-1 en positiv indflydelse på energihomeostase, der fører til vægttab og forbedret metabolisk kontrol. Denne viden kan udnyttes terapeutisk for både overvægtige personer og forsøgspersoner med type 2-diabetes. På nuværende tidspunkt ser GLP-1-agonister ud til at være en ønskelig mulighed til behandling af type 2-diabetes, da de forbedrer glykæmisk kontrol, forbedrer pancreasfunktion og inducerer klinisk meningsfuldt vægttab. Sammenlagt har GLP-1-agonister potentialet til at modificere progression af type 2-diabetes-sygdomme

Nøglemeddelelser
>> Endogent GLP-1 frigivet fra enteroendokrine celler er et prandial mættethormon G I periferien er sandsynlighed inklusive effekter af GLP-1 sandsynligvis medieret via vagale tilsyneladende oprindelse i tarmen

>> I det centrale nervesystem er stigende GLP-1 indeholdende vej, der opstår i det rygvagale kompleks, en mægler af metthed

>> Både centrale og perifere GLP-1-receptorer er gyldige mål for vægthåndteringsbehandlinger

Forkortelser og akronymer
AGRP Agouti-relateret peptid
CART-kokainamfetaminreguleret transkript
peptider
DPP-4 dipeptidyl-peptidase-4
GIP-gastrisk inhiberende polypeptid /
glukoseafhængig insulinotropisk
polypeptid
GLP-1 glucagon-lignende peptid-1
mRNA messenger ribonukleinsyre
MSG monosodium glutamat
NPY-neuropeptid Y
POMC pro-opiomelanocortin
PYY-peptid YY
tGLP-1 trunkeret GLP-1